Tóm tắt Luận án Nghiên cứu chuyển đổi biểu mô - trung mô trong carcinôm tế bào gai hốc miệng

1 
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 
1. ĐẶT VẤN ĐỀ 
Ung thư niêm mạc miệng (UTNMM) là một trong những ung thư 
thường gặp. Cho đến nay, UTNMM vẫn là mối quan tâm đối với sức khỏe 
cộng đồng do tỉ lệ tử vong cao, phát hiện lâm sàng trễ, tỉ lệ sống còn thấp 
và chưa có dấu ấn sinh học đặc hiệu. Dù vị trí của bướu dễ phát hiện 
nhưng trên thực tế lâm sàng đa số bệnh nhân đến khám ở giai đoạn trễ do 
bướu phát triển nhanh và dễ xâm lấn các cấu trúc xung quanh. Điều trị 
phối hợp đa mô thức thường được chỉ định gây ảnh hưởng nhiều đến chức 
năng, thẩm mỹ và tâm lý người bệnh. 
Đa số UTNMM là carcinôm tế bào gai, do đó thuật ngữ UTNMM 
được dùng trong nghiên cứu này được hiểu là carcinôm tế bào gai. 
UTNMM thường xuất hiện trên nền biểu mô đã bị biến đổi. Theo thuyết 
“môi trường ung thư hóa”, toàn bộ niêm mạc miệng bị ảnh hưởng bởi 
chất sinh ung thư, cho dù niêm mạc có vẻ bình thường nhưng có thể đã 
có biến đổi phân tử để phát triển ác tính. Quá trình biến đổi từ niêm mạc 
miệng bình thường hay từ tổn thương tiền ung thư, loạn sản trở thành ung 
thư gọi là quá trình chuyển dạng ác tính. 
Gần đây, một trong những mô hình được sử dụng nhiều nhất để giải 
thích cơ chế chuyển dạng ác tính và một số đặc điểm của ung thư, đặc 
biệt trong ung thư biểu mô, là quá trình chuyển đổi biểu mô - trung mô 
(EMT). EMT là một quá trình sinh học thuận nghịch cho phép tế bào biểu 
mô (là tế bào phân cực và kết dính với nhau) trải qua nhiều thay đổi sinh 
hóa để đạt được kiểu hình của tế bào trung mô (không phân cực và tách 
rời nhau) có khả năng di cư và xuyên qua màng đáy đến vị trí di căn. Sự 
hiện diện của EMT là yếu tố dự đoán tiến triển và tiên lượng UTNMM. 
Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu về EMT trong UTNMM. 
Có nhiều yếu tố phân tử tham gia vào quá trình EMT. Nhờ EMT, tế 
bào biểu mô có khả năng tách rời nhau do mất các cầu nối liên bào (giảm 
biểu hiện E-cadherin), di chuyển qua màng đáy (hiện diện màng đáy biểu 
hiện laminin), xâm lấn mô đệm (biểu hiện vimentin). Đặc điểm EMT 
cũng được tìm thấy cả trong loạn sản biểu mô với giảm hay mất biểu hiện 
keratin 4 (dấu ấn biệt hóa biểu mô). 
Nhằm góp phần hiểu rõ quá trình EMT xảy ra trong UTNMM và giúp 
ích cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và hướng đến điều trị hiệu quả, 
nghiên cứu được thực hiện với các mục tiêu sau: 
2 
1. Xác định và so sánh tỉ lệ, mức độ biểu hiện hóa mô miễn dịch của 
hai dấu ấn biểu mô E-cadherin và keratin 4 trong UTNMM và trong loạn 
sản biểu mô miệng, niêm mạc miệng bình thường ở rìa bệnh phẩm mổ 
ung thư; phân tích sự liên quan giữa biểu hiện của các dấu ấn này với các 
đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTNMM. 
2. Xác định tỉ lệ và mức độ biểu hiện hóa mô miễn dịch của dấu ấn 
màng đáy laminin 332 trong UTNMM; phân tích sự liên quan giữa biểu 
hiện laminin 332 với lâm sàng và giải phẫu bệnh của UTNMM. 
3. Xác định tỉ lệ và mức độ biểu hiện hóa mô miễn dịch của dấu ấn 
trung mô vimentin trong UTNMM; phân tích sự liên quan giữa biểu hiện 
vimentin với lâm sàng và giải phẫu bệnh của UTNMM. 
4. Phân tích sự liên quan biểu hiện của bốn dấu ấn EMT bao gồm E-
cadherin, keratin 4, laminin 332 và vimentin trong UTNMM. 
2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI 
UTNMM là vấn đề y tế còn nặng nề về tỉ lệ mắc và tử vong cũng như 
di chứng về thể chất và tâm lý sau điều trị. Bất kể những tiến bộ trong 
nghiên cứu và chiến lược điều trị, tỉ lệ sống còn của bệnh nhân UTNMM 
vẫn thấp và không cải thiện đáng kể trong những thập niên qua. 
Hiện nay, EMT được xem như cơ chế chủ yếu trong tiến triển ung thư 
biểu mô và liên quan đến đặc điểm ác tính của tế bào ung thư. Tuy nhiên, 
hiểu biết về EMT trong UTNMM vẫn chưa nhiều, các nghiên cứu về 
UTNMM báo cáo tỉ lệ rất thay đổi. Tại Việt nam, chưa có nghiên cứu tìm 
hiểu hiện tượng chuyển đổi biểu mô – trung mô trong ung thư niêm mạc 
miệng. Việc hiểu rõ các sự kiện phân tử của EMT là cần thiết nhằm tìm 
kiếm và thiết lập mục tiêu phân tử giúp phát hiện sớm, dự đoán diễn tiến 
ung thư cũng như định hướng phát triển chiến lược điều trị mới đặc hiệu. 
Trong chẩn đoán, xếp loại mô học hiện tại vẫn là yếu tố tiên lượng tốt 
nhất trong tiến triển từ tiền ung thư sang ung thư cũng như xác định mức 
độ trầm trọng của ung thư và là cơ sở để đưa ra quyết định lâm sàng. Tuy 
nhiên, việc đánh giá mô học khá chủ quan và có sai số giữa các quan sát 
viên và giữa các lần quan sát. Trong khi đó, trên thực tế có những trường 
hợp loạn sản thấp tiến triển thành ung thư nhưng loạn sản mức độ cao 
hơn vẫn giữ nguyên trạng thái hoặc thậm chí thoái lui bất chấp yếu tố môi 
trường. Do vậy, không thể tiên đoán chính xác tổn thương nào có tiềm 
năng chuyển đổi ác tính cao hơn nếu chỉ dựa vào kết quả mô bệnh học 
truyền thống. 
3 
Trong điều trị, UTNMM có tỉ lệ tái phát tại chỗ cao do phẫu thuật cắt 
bỏ không đủ rộng. Đánh giá mô học rìa cắt phẫu thuật cho thấy sau khi 
đã cắt bỏ hoàn toàn bướu, không thể phát hiện được các tế bào ung thư 
còn sót lại bằng xét nghiệm mô học thường quy. Hơn nữa, có sự tái phát 
ở vị trí nguyên phát dù đã được chẩn đoán mô học không còn bướu. Do 
đó, việc sử dụng các dấu ấn phân tử nhằm xác định tế bào ác tính đóng 
vai trò quan trọng trong lựa chọn điều trị và giảm tỉ lệ tái phát ung thư. 
Đến nay, tiên lượng và điều trị UTNMM vẫn dựa vào hệ thống phân 
loại TNM trên lâm sàng. Tuy nhiên, chỉ sử dụng hệ thống TNM có thể 
gây hạn chế trong xử trí vì ngay cả ung thư giai đoạn sớm T1 vẫn di căn 
hạch và tiến triển nhanh với kết cuộc tử vong. Nhiều dấu ấn phân tử đã 
được nghiên cứu liên quan đến kết quả điều trị UTNMM, tuy nhiên các 
kết quả không nhất quán và trái ngược nhau, hơn nữa thiếu bằng chứng 
cụ thể về lợi ích thực tiễn cũng như chi phí làm giới hạn khả năng ứng 
dụng các dấu ấn này trong thực hành lâm sàng thường qui. Vì vậy, cần 
bổ sung các dấu ấn tin cậy giúp phân loại ung thư tốt hơn dựa trên đặc 
điểm sinh học của bướu, hướng đến điều trị ứng hợp từng người bệnh 
ung thư. 
3. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI 
Ứng dụng trong giảng dạy và nghiên cứu: 
Đây là công trình nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam khảo sát biểu hiện 
của 4 dấu ấn liên quan sự chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) trong 
ung thư niêm mạc miệng. Các số liệu và hình ảnh nhuộm có thể được sử 
dụng trong giảng dạy giải phẫu bệnh RHM. 
Thực hiện hóa mô miễn dịch khảo sát được một số đặc điểm phân tử 
của loạn sản niêm mạc miệng và bước đầu liên kết loạn sản với chuyển 
đổi biểu mô – trung mô giúp tìm hiểu cơ chế tiến triển ung thư, cũng như 
thấy rõ được bức tranh toàn cảnh từ niêm mạc miệng bình thường sang 
loạn sản và cuối cùng là ung thư niêm mạc miệng. 
Nghiên cứu chứng minh có dấu hiệu của quá trình chuyển đổi biểu 
mô-trung mô trong ung thư niêm mạc miệng, góp phần bước đầu cung 
cấp dữ liệu trong nghiên cứu về quá trình chuyển đổi này trong cơ chế 
tiến triển cũng như xâm lấn và di căn của ung thư niêm mạc miệng ở 
người Việt Nam. 
Ứng dụng trong thực tiễn và điều trị: 
Thông qua nhuộm hóa mô miễn dịch keratin 4 cho thấy đây có thể là 
một phương pháp khách quan và hữu dụng, có thể hỗ trợ bác sĩ giải phẫu 
4 
bệnh trong chẩn đoán sớm loạn sản nhẹ giúp đưa ra hướng giải quyết 
đúng đắn các sang thương tiền ung thư và hỗ trợ thêm thông tin chẩn 
đoán mức độ loạn sản. Trên lâm sàng, nhuộm keratin 4 giúp xác định 
niêm mạc miệng bình thường ở rìa diện cắt từ đó xác định rìa diện cắt 
phẫu thuật đủ rộng và an toàn. 
CẤU TRÚC LUẬN ÁN 
 Luận án có 143 trang, bao gồm các phần: mở đầu (3 trang), chương 
1: tổng quan tài liệu (29 trang), chương 2: đối tượng và phương pháp 
nghiên cứu (27 trang), chương 3: kết quả (40 trang), chương 4: bàn luận 
(39 trang), kết luận (3 trang), kiến nghị (1 trang), các công trình đã công 
bố liên quan đến luận án (1 trang). Luận án có 27 bảng, 12 biểu đồ, 33 
hình, 1 sơ đồ. Phần tài liệu tham khảo gồm 190 tài liệu (8 tài liệu tiếng 
Việt, 182 tài liệu tiếng Anh). Ngoài ra, luận án có các phụ lục (17 trang). 
NỘI DUNG 
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 
Ung thư niêm mạc miệng (UTNMM) là một tân sinh ác tính xuất phát 
ở môi hoặc hốc miệng, bao gồm ung thư môi, lưỡi, nướu, khẩu cái, sàn 
miệng và niêm mạc má. Trên 90% UTNMM là ung thư biểu mô tế bào 
gai. UTNMM có mức độ biệt hóa khác nhau và xu hướng cao xâm lấn tại 
chỗ và di căn hạch. 
Đa số UTNMM thường xuất hiện trên nền niêm mạc đã bị biến đổi 
được gọi là tổn thương tiền ung thư. Ở những sang thương này, một số 
loạn sản nhẹ tiến triển thành ung thư, trong khi loạn sản mức độ cao hơn 
vẫn giữ nguyên trạng thái hoặc thậm chí thoái lui bất chấp yếu tố môi 
trường. Không thể tiên đoán chính xác tổn thương nào có tiềm năng 
chuyển đổi ác tính cao hơn. 
Tiến triển của ung thư biểu mô và đặc điểm ác tính của tế bào ung thư 
có cơ chế chủ yếu liên quan đến quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô 
(EMT). Khái niệm EMT được đề xướng lần đầu tiên bởi Greenburg và 
c.s. EMT là quá trình sinh học phức tạp và có thể đảo ngược, trong đó tế 
bào biểu mô thay đổi khả năng phân cực và khả năng kết dính để đạt được 
đặc tính trung mô có khả năng di cư mạnh, tiềm năng xâm lấn, kháng 
chết tế bào theo lập trình và tăng tạo các thành phần khung ngoại bào. 
EMT tạo điều kiện cho tế bào ung thư phá vỡ màng đáy, xâm nhập mô 
đệm và di căn. Tại vị trí di căn, tế bào trải qua quá trình chuyển đổi đảo 
ngược trung mô-biểu mô (MET) trở lại kiểu hình biểu mô để khu trú, kết 
dính và phát triển. EMT được xem như cơ chế chủ yếu trong tiến triển 
ung thư biểu mô và liên quan đến đặc điểm ác tính của tế bào ung thư. Sự 
5 
hiện diện của EMT là yếu tố dự đoán tiến triển và tiên lượng UTNMM, 
do đó phát hiện EMT hỗ trợ việc ra quyết định lâm sàng, chiến lược điều 
trị và tiên lượng của bệnh nhân. 
Có nhiều yếu tố phân tử tham gia vào quá trình EMT. E-cadherin là 
dấu ấn sinh học đầu tiên và điển hình của EMT; keratin 4 là dấu ấn biệt 
hóa biểu mô với giảm hoặc mất biểu hiện trong loạn sản biểu mô; 
vimentin là sợi trung gian khung tế bào thường biểu hiện ở tế bào có kiểu 
hình trung mô, không biểu hiện trong tế bào biểu mô bình thường; biểu 
hiện vimentin trong tế bào biểu mô ác tính được xem như một dấu ấn 
EMT đáng tin cậy. EMT giúp tế bào biểu mô tách rời cầu nối liên bào, 
chuyển dạng và di chuyển qua màng đáy. Màng đáy là cấu trúc nâng đỡ 
tế bào biểu mô, có vai trò chính yếu trong duy trì kiểu hình biểu mô đồng 
thời ngăn ngừa sự di chuyển, xâm lấn và di căn của tế bào ung thư. 
Laminin là thành phần cấu tạo chính của màng đáy, góp phần quan trọng 
trong bệnh học ung thư khi giảm biểu hiện ở màng đáy và biểu hiện trong 
bào tương tế bào ung thư. 
Các nghiên cứu trước đây trên thế giới báo cáo EMT liên quan với 
nguy cơ cao tái phát, tiên lượng kém, giảm tỉ lệ sống còn, biệt hoá kém, 
di căn hạch, đề kháng với xạ trị và hóa trị của tế bào ung thư. Ở Việt 
Nam, chưa có nghiên cứu nào về chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) 
trong ung thư niêm mạc miệng. 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghi ... 1-50%); 
• 21% độ 3 (laminin 332 bào tương dương tính mạnh > 50%). 
A. Biểu hiện laminin 332 dương 
tính mạnh (độ 3) trong bào tương 
tế bào ung thư (90%) và liên tục 
ở màng đáy (số hồ sơ 5077/15) 
B. Biểu hiện laminin 332 
dương tính vừa (30%) (độ 2) 
và liên tục ở màng đáy 
(số hồ sơ 2662/15) 
Hình 3.3. Biểu hiện laminin 332 trong bào tương các tế bào ung thư 
và ở màng đáy quanh các đám tế bào ung thư trong mô liên kết 
3.2.3. Liên quan giữa biểu hiện laminin 332 với lâm sàng, giải phẫu 
bệnh ung thư 
Biểu hiện laminin 332 ở màng đáy của đám tế bào ung thư và trong 
bào tương các tế bào ung thư không khác biệt rõ giữa nam và nữ, giữa 
các nhóm tuổi, các thói quen nguy cơ, các vị trí ung thư, các kích thước 
bướu, tình trạng di căn hạch và các giai đoạn ung thư (p > 0,05). 
Có sự khác biệt ý nghĩa thống kê trong biểu hiện laminin 332 theo độ 
ác tính (grad) mô học của carcinôm tế bào gai: 
Tỉ lệ ung thư không có màng đáy quanh đám tế bào ung thư tăng dần từ 
grad 1 (5,4%), đến grad 2 (25%) và cao nhất ở grad 3 (40%) (p < 0,05). 
Biểu hiện laminin 332 độ 2 và 3 (≥ 11%) tăng dần từ grad 1 (64,3%) 
đến grad 2 (70,3%) và cao nhất trong grad 3 (90%); ngược lại biểu hiện 
độ 0 và 1 (≤ 10%) giảm dần từ nhóm grad 1 (35,7%) sang grad 2 (29,7%) 
và thấp nhất ở nhóm grad 3 (10%) (p < 0,05). 
3.3. Biểu hiện hóa mô miễn dịch của vimentin trong ung thư niêm 
mạc miệng 
3.3.1. Tỉ lệ và mức độ biểu hiện vimentin trong UTNMM 
Nhuộm hóa mô miễn dịch cho kết quả 47% UTNMM có tế bào gai ác 
tính biểu hiện dấu ấn trung mô vimentin dương tính, chủ yếu dương tính 
20 
ở mức độ yếu (25% độ 1) và mức độ vừa (14% độ 2), ít gặp dương tính 
độ 3 (7%) và độ 4 (1%): 
• 53% độ 0 (biểu hiện vimentin < 5%); 
• 25% độ 1 (vimentin dương tính yếu 5 - 25%); 
• 14% độ 2 (vimentin dương tính vừa 26 - 50%); 
• 7% độ 3 (vimentin dương tính khá cao 50 - 75%); 
• 1% độ 4 (vimentin dương tính cao >75%). 
A. Vimentin dương tính độ 1 
(số hồ sơ 12764/15) 
B. Vimentin dương tính độ 
3 
(số hồ sơ 20632/14) 
Hình 3.4. Biểu hiện vimentin trong ung thư niêm mạc miệng 
3.3.2. Liên quan giữa biểu hiện vimentin với lâm sàng, giải phẫu bệnh 
ung thư 
Biểu hiện vimentin trong UTNMM không có sự khác biệt theo giới 
tính, tuổi, thói quen nguy cơ, vị trí và kích thước ung thư nguyên phát, 
tình trạng di căn hạch và giai đoạn ung thư (p < 0,05). Tuy nhiên, có sự 
khác biệt rất có ý nghĩa thống kê trong biểu hiện của vimentin theo độ ác 
tính mô học của ung thư (p < 0,001). Grad mô học càng cao, biểu hiện 
vimentin càng cao. Biểu hiện vimentin tăng dần từ 34% ở nhóm grad 1 
đến 52% ở nhóm grad 2 và cao nhất 90% nhóm grad 3. 
3.4. Liên quan giữa 4 dấu ấn EMT trong ung thư niêm mạc miệng 
Mối liên quan giữa các dấu ấn EMT được đánh giá đối với các tổn 
thương UTNMM bằng cách sử dụng hệ số tương quan với biểu hiện lần 
lượt keratin 4, E-cadherin và sau cùng laminin 332 làm chuẩn. Với 
keratin 4 làm chuẩn, biểu hiện keratin 4 không liên quan với biểu hiện E-
cadherin, laminin 332 và vimentin (p > 0,05) (Bảng 3.8). 
21 
Bảng 3.8. Liên quan giữa biểu hiện keratin 4 với E-cadherin, laminin, 
vimentin trong ung thư niêm mạc miệng 
UTNMM 
Keratin 4 
p 
 Tương quan 
Spearman R Độ 1 Độ 2 Độ 3 
E-cadherin 0,356 0,08 
Độ 0 0 (0) 2 (11,1) 16 (88,9) 
Độ 1 1 (0,9) 5 (4,5) 106 (94,6) 
Laminin 0,197 0,19 
Độ 0 0 (0) 1 (14,3) 6 (85,7) 
Độ 1 1 (3,0) 3 (9,1) 29 (87,9) 
Độ 2 0 (0) 3 (4,8) 60 (95,2) 
Độ 3 0 (0) 0 (0) 27 (100) 
Vimentin 0,959 0,11 
Độ 0 1 (1,4) 5 (7,2) 63 (91,3) 
Độ 1 0 (0) 1 (3,0) 32 (97,0) 
Độ 2 0 (0) 1 (5,6) 17 (94,4) 
Độ 3/4 0 (0) 0 (0) 10 (100) 
Kiểm định chính xác Fisher 
Khi sử dụng E-cadherin làm chuẩn để so sánh, biểu hiện của E-
cadherin trong UTNMM không có mối liên quan với biểu hiện của 
laminin 332 trong bào tương nhưng liên quan có ý nghĩa với biểu hiện 
của vimentin nhưng với tương quan nghịch (p < 0,05); tuy nhiên, hệ số 
tương quan Spearman thấp (R = - 0,2) (Bảng 3.9). 
Bảng 3.9. Liên quan E-cadherin với laminin, vimentin trong ung thư 
UTNMM 
E-cadherin 
p 
Tương quan 
Spearman R Độ 0 Độ 1 
Laminin 332 0,292 0,05 
Độ 0 2 (28,6) 5 (71,4) 
Độ 1 3 (9,1) 30 (90,9) 
Độ 2 11 (17,5) 52 (82,5) 
Độ 3 2 (7,4) 25 (92,6) 
Vimentin 0,029 -0,20 
Độ 0 5 (7,2) 64 (92,8) 
Độ 1 6 (18,2) 27 (81,8) 
Độ 2 6 (33,3) 12 (66,7) 
Độ 3 1 (10) 9 (90) 
22 
Kiểm định chính xác Fisher 
Với laminin 332 làm chuẩn để so sánh cho thấy có mối tương quan 
thuận giữa biểu hiện laminin 332 trong bào tương và biểu hiện của 
vimentin (p < 0,05); tuy nhiên, hệ số tương quan Spearman không cao (R 
= 0,3) (Bảng 3.10). 
Bảng 3.10. Liên quan biểu hiện laminin 332 và vimentin trong ung thư 
Ung 
thư 
Vimentin 
p 
Tương quan 
Spearman R Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3/4 
Laminin 0,045 0,30 
Độ 0 5 (71,4) 2 (28,6) 0 (0) 0 (0) 
Độ 1 22 (66,7) 6 (18,2) 5 (15,2) 0 (0) 
Độ 2 34 (54,0) 18 (28,6) 6 (9,5) 5 (7,9) 
Độ 3 8 (29,6) 7 (25,9) 7 (25,9) 5 (18,5) 
Kiểm định chính xác Fisher 
KẾT LUẬN 
1. Biểu hiện của hai dấu ấn biểu mô E-cadherin và keratin 4 trong 
ung thư, loạn sản và niêm mạc miệng bình thường; phân tích sự liên 
quan với lâm sàng và giải phẫu bệnh. 
• Biểu hiện của E-cadherin: 
Tỉ lệ biểu hiện E-cadherin trong UTNMM là 94,9% (13,8% độ 0 và 
86,2% độ 1); trong LSNMM là 98,8% (4,5% độ 0 và 95,5% độ 1); trong 
NMMBT là 99,6% (100% độ 1). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p 
< 0,05). 
Trong loạn sản biểu mô miệng, tỉ lệ biểu hiện E-cadherin giảm có ý 
nghĩa (p < 0,05) nhưng mức độ biểu hiện vẫn bảo tồn gần tương đương 
với NMMBT. Trong khi đó, UTNMM có tỉ lệ và mức độ biểu hiện E-
cadherin giảm nhiều so với NMMBT (p < 0,001). 
Giảm biểu hiện E-cadherin liên quan với tăng độ ác tính mô học ung 
thư (p < 0,05). Ung thư có độ ác tính mô học càng cao thì càng giảm biểu 
hiện E-cadherin. 
• Biểu hiện của keratin 4: 
Tỉ lệ biểu hiện keratin 4 trong UTNMM là 7% với các mức độ 2,3% 
độ 1; 7,7% độ 2 và 90% độ 3; trong loạn sản là 23,3% với 2,3% độ 1; 
38,6% độ 2 và 59,1% độ 3 khác biệt rất có ý nghĩa so với trong NMMBT 
biểu hiện tỉ lệ 94,1% và 100% ở độ 1 (p < 0,001). 
23 
Biểu hiện keratin 4 giảm rất nhiều trong UTNMM so với NMMBT (p 
< 0,001). Nhuộm hóa mô miễn dịch keratin 4 có thể giúp phân biệt mô 
niêm mạc miệng lành - ác về mặt sinh học một cách khách quan và rõ 
ràng, giúp nhận diện ranh giới niêm mạc miệng bình thường và ung thư 
để xác định rìa phẫu thuật có an toàn hay không. 
Keratin 4 giảm biểu hiện rõ trong loạn sản, cho dù là loạn sản nhẹ, 
khác biệt có ý nghĩa so với NMMBT (p < 0,001). Do đó, keratin 4 cũng 
là một dấu ấn sinh học khách quan giúp phân biệt loạn sản với biểu mô 
miệng bình thường. Khi biểu hiện keratin 4 dương tính giảm nhiều còn 
dưới 30% (độ 3) gợi ý khả năng loạn sản nặng, ngược lại keratin 4 trên 
70% (độ 1) gợi ý niêm mạc miệng bình thường, keratin 4 từ 30 - 69% (độ 
2) thường là loạn sản nhẹ và vừa. Kết quả này cũng gợi ý bất thường K4 
xảy ra sớm trong quá trình sinh ung thư. 
Biểu hiện keratin 4 khác biệt không có ý nghĩa thống kê theo các yếu 
tố lâm sàng và độ ác tính mô học của UTNMM (p > 0,05) cho thấy tính 
nhất quán về tình trạng mất biểu hiện K4 trong UTNMM, gợi ý K4 có 
thể là một dấu ấn sinh học chẩn đoán UTNMM có tính độc lập cao – bất 
kể tuổi, giới, thói quen nguy cơ, vị trí, giai đoạn lâm sàng cũng như độ ác 
tính mô học của ung thư; khi đã thành ung thư thì K4 không bị ảnh hưởng 
bởi các yếu tố như tình trạng di căn hạch, giai đoạn ung thư. Sự hằng định 
này của K4 có thể là một yếu tố thuận lợi để nhận diện ung thư cho dù 
tình huống nào. 
2. Biểu hiện của dấu ấn màng đáy laminin 332 trong UTNMM và 
phân tích sự liên quan với lâm sàng và giải phẫu bệnh 
Đa số (80%) UTNMM giảm và/hoặc không biểu hiện laminin ở màng 
đáy quanh các đám tế bào ung thư, bao gồm 62% có màng đáy nhưng 
không liên tục và 18% không có màng đáy. Giảm biểu hiện laminin ở 
màng đáy liên quan với tăng độ ác tính mô học ung thư (p < 0,001): 
laminin dương tính 94,6% ở nhóm grad 1, giảm còn 73% ở nhóm grad 2 
và thấp nhất 60% ở nhóm grad 3. 
Tỉ lệ trung bình biểu hiện laminin 332 trong bào tương các tế bào ung 
thư là 31,7%, với các mức độ biểu hiện: 5% độ 0; 25% độ 1; 49% độ 2 
và 21% độ 3. Biểu hiện laminin trong bào tương tăng dần theo độ ác tính 
mô học ung thư (p < 0,05): từ 64,2% ở nhóm grad 1 đến 70,3% grad 2 và 
cao nhất 90% trong grad 3. 
3. Biểu hiện dấu ấn trung mô vimentin trong UTNMM và phân tích 
sự liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh 
24 
Tỉ lệ ung thư tế bào gai niêm mạc miệng biểu hiện dấu ấn trung mô 
vimentin dương tính là 47%, chủ yếu mức độ yếu (25% độ 1) và vừa 
(14% độ 2), ít gặp dương tính mạnh (7% độ 3 và 1% độ 4). Biểu hiện 
vimentin liên quan với độ ác tính mô học ung thư (p < 0,001): biểu hiện 
vimentin dương tính (> 5%) tăng dần từ 34% ở nhóm grad 1, đến 52% ở 
nhóm grad 2, cao nhất 90% ở nhóm grad 3. 
4. Liên quan biểu hiện giữa bốn dấu ấn EMT trong UTNMM 
Có sự tương quan nghịch giữa biểu hiện E-cadherin và vimentin trong 
UTNMM. Giảm biểu hiện dấu ấn biểu mô E-cadherin và tăng biểu hiện 
dấu ấn trung mô vimentin trong các tế bào gai ác tính cho thấy dấu hiệu 
của quá trình EMT trong UTNMM (p < 0,05; 
R = - 0,2). Có mối tương quan thuận giữa biểu hiện laminin 332 ở bào 
tương và biểu hiện vimentin trong UTNMM (p < 0,05; R = 0,3). 
Qua khảo sát hóa mô miễn dịch với danh sách kháng thể bao phủ toàn 
bộ phổ chuyển dạng biểu mô – trung mô (EMT) bao gồm E-cadherin, 
keratin 4, laminin 332 và vimentin, nghiên cứu này đã cung cấp bằng 
chứng về sự hiện diện của chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) trong 
carcinôm tế bào gai niêm mạc miệng ở người Việt Nam với giảm biểu 
hiện dấu ấn biểu mô E-cadherin, keratin 4 và tăng biểu hiện dấu ấn trung 
mô vimentin. Tỉ lệ khá cao 50,8% ung thư niêm mạc miệng đạt được kiểu 
hình EMT, trong đó 40,8% kiểu hình EMT một phần và 10% kiểu hình 
EMT hoàn toàn. 
KIẾN NGHỊ 
Dựa vào các kết quả trong nghiên cứu, chúng tôi xin có một số kiến 
nghị như sau: 
1. Nhuộm hóa mô miễn dịch keratin 4 là một xét nghiệm chẩn đoán 
khách quan và hữu dụng, có thể ứng dụng giúp chẩn đoán sớm loạn sản và 
hỗ trợ thêm thông tin chẩn đoán mức độ loạn sản, đồng thời giúp phân biệt 
rất rõ mô ung thư với mô bình thường để xác định diện cắt phẫu thuật đủ 
rộng và an toàn từ đó định hướng điều trị tiếp theo phù hợp. 
2. Tiếp tục nghiên cứu trong UTNMM với qui mô lớn hơn, theo dõi 
sau điều trị nhằm xác định và ứng dụng các giá trị chẩn đoán và tiên lượng 
của các dấu ấn EMT, đặc biệt là của keratin 4 trên thực tế lâm sàng, và 
phát triển liệu pháp nhắm trúng đích ngăn chặn hoặc can thiệp vào quá 
trình EMT trong ung thư để phòng ngừa hoặc điều trị sự xâm lấn và di 
căn của ung thư. Đây là nghiên cứu về loạn sản biểu mô miệng đầu tiên 
ở Việt Nam, do đó cần tiếp tục nghiên cứu loạn sản ở người không ung 
thư và nghiên cứu các dấu ấn EMT trong loạn sản.