Luận án Nghiên cứu bào chế viên Nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN QUANG TRUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI - NĂM 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN QUANG TRUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 
Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
 Mã số: 9720202
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu
2. GS.TS. Nguyễn Thanh Hải
HÀ NỘI - NĂM 2021
LỜI CẢM ƠN
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc:
PGS. TS. Trịnh Văn Lẩu
GS. TS. Nguyễn Thanh Hải
Người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án vừa qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Trịnh Nam Trung cùng toàn thể các đồng nghiệp, các anh chị em kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược _ Học viện Quân y đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.
Trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ và các thầy cô giáo cùng các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế _ Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Đại học Y Dược _ Trường Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, Viện Nghiên cứu Y – Dược học Quân sự, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, thực phẩm Hà Nội, Công ty Cổ phần Dược phẩm Traphaco, Công ty CPDP Hà Tây đã tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc – Học viện Quân y, GS. TS Nguyễn Lĩnh Toàn, TS. Đào Hồng Dương cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm2021
 Trần Quang Trung
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.
Tác giả
Trần Quang Trung
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục hình
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
1
ACN
Acetonitril
2
ASTT
Áp suất thẩm thấu
3
AUC
Area Under the Curve
(Diện tích dưới đường cong – thời gian)
4
AUMC
Area under the first moment curve
(Diện tích dưới đường cong ´ thời gian – thời gian)
5
CA
Cellulose acetat
6
CS
Cộng sự
7
CV
Coefficient of Variation
(Hệ số biến thiên)
8
DC
Dược chất
9
DĐH
Dược động học
10
DĐVN
Dược điển Việt Nam
11
EC
Ethyl cellulose
12
EOP
Elementary Osmotic Pump
(Hệ bơm thẩm thấu quy ước)
13
FDA
Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ)
14
GLI
Glibenclamid
15
GPKD
Giải phóng kéo dài
16
GPKS
Giải phóng có kiểm soát
17
GPTN
Giải phóng theo nhịp
18
HPLC
High performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)
19
HPTR
Hệ phân tán rắn
20
HPMC
Hydroxy propyl methyl celulose
21
HQC
High quality control sample
(Mẫu kiểm tra nồng độ cao)
22
IPA
Isopropyl alcohol
23
IS
Internal standard
(Chuẩn nội)
24
KL/KL
Khối lượng/khối lượng
25
KLMB
Khối lượng màng bao
26
KLPT
Khối lượng phân tử
27
KLR
Khối lượng riêng
28
KLRBK
Khối lượng riêng biểu kiến
29
KLTB
Khối lượng trung bình
30
KTTP
Kích thước tiểu phân
31
LC
Liquid chromatography
(Sắc ký lỏng)
32
LLOQ
Lower limit of quantification
(Giới hạn định lượng dưới)
33
LOD
Limit of detection
(Giới hạn phát hiện)
34
LOQ
Limit of quantification
(Giới hạn định lượng)
35
LQC
Low quality control sample
(Mẫu kiểm tra nồng độ thấp)
36
MCC
Microcrystalline cellulose
37
MeOH
Methanol
38
MOTS
Monolithic osmotic tablet system
(Hệ viên nén thẩm thấu đồng nhất)
39
MQC
Medium quality control sample
(Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình)
40
MS
Mass Spectrometry
(Khối phổ)
41
MRT
Mean residence time
(Thời gian lưu trú trung bình của 1 phân tử thuốc)
42
NIF
Nifedipin
43
PEG
Polyethylen glycol
44
PEO
Polyethylen Oxid
45
PPOP
Push – Pull Osmotic Pump
(Bơm thẩm thấu kéo đẩy)
46
PVP
Polyvinyl Pyrrolidon
47
RSD
Relative Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn tương đối)
48
SCMC
Sodium carboxymethylcellulose
(Natri carboxymethylcelulose)
49
SD
Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn)
50
SEOP
Swellable Elementary Osmotic Pump
(Bơm thẩm thấu trương nở sơ cấp)
51
SKD
Sinh khả dụng
52
SLS
Sodium Lauryl Sulfat
(Natri lauryl sulfat)
53
SOTS
Sandwiched Osmotic Tablet System
(Viên thẩm thấu dạng sandwich)
54
SSG
Sodium starch glycolat
(Natri starch glycolat)
55
TD
Tá dược
56
TDKMM
Tác dụng không mong muốn
57
TĐSH
Tương đương sinh học
58
Tlag
Lag time
(Thời gian tiềm tàng)
59
UPLC-MS/MS
Ultra performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection
(Sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối khối phổ 2 lần)
60
USP
The United States Pharmacopoeia
(Dược điển Mỹ)
61
v/v
Volume/volume
(Thể tích/thể tích)
62
WHO
World Health Organisation
(Tổ chức Y tế thế giới)
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1.	Một số chế phẩm chứanifedipin	6
2.1. 	Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu	33
2.2. 	Các thiết bị bào chế và sản xuất	34
2.3. 	Các thiết bị và dụng cụ đánh giá	35
2.4. 	Các thông số của detector khối phổ để định tính, định lượngnifedipin và chuẩn nội glibenclamid	51
2.5. 	Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm	56
3.1. 	Kết quả khảo sát hiệu lực cột	60
3.2. 	Kết quả khảo sát thành phần pha động	61
3.3. 	Kết quả khảo sát tỷ lệ thành phần pha động MeOH:nước	61
3.4. 	Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống	62
3.5. 	Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp	63
3.6. 	Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian	64
3.7. 	Kết quả khảo sát độ đúng	64
3.8.	Sự phân hủy của nifedipin trong dung dịch đệm pH 7,5	67
3.9. 	Sự phân hủy của nifedipin trong môi trường pH 1,2 chứa 0,5% SLS	68
3.10. 	Tỷ lệ (%) nifedipin giải phóng từ viên đối chiếu	69
3.11.	Các mẫu viên nifedipin với các loại polymer khác nhautrong lớp dược chất và lớp đẩy	71
3.12.	Công thức lớp dược chất của viên nifedipin thẩm thấu với tỷ lệ natri cloridkhác nhau	73
3.13.	Công thức lớp đẩy của viên nifedipin thẩm thấu với tỷ lệ natri clorid khác nhau	74
Bảng
Tên bảng
Trang
3.14.	Công thức màng bao viên với các tỷ lệchất hóa dẻo so với khối lượng celulose acetat khác nhau 	75
3.15.	Công thức màng bao viên với tỷ lệ chất hóa dẻo so với khối lượng celulose acetatlà 10%	77
3.16. 	Công thức cho mẻ 2000 viên	80
3.17. 	Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu nifedipin	82
3.18. 	Độ đồng đều hàm lượng nifedipin khi trộn bột kép lớp dược chất ở quy mô 2000 viên/mẻ	83
3.19. 	Tỷ trọng bột lớp đẩy sau khi trộn bột kép ở quy mô 2000 viên/mẻ 	83
3.20. 	Độ ẩm của hạt lớp dược chất với thời gian sấy khác nhau ở quy mô 2000 viên/mẻ	84
3.21. 	Độ ẩm của hạt lớp đẩy với thời gian sấy khác nhau ở quy mô 2000 viên/mẻ	84
3.22. 	Phân bố kích thước hạt lớp dược chất sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ	85
3.23. 	Một số đặc tính hạt lớp dược chất sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ	85
3.24. 	Phân bố kích thước hạt lớp đẩy sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ	85
3.25. 	Một số đặc tính hạt lớp đẩy sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ	85
3.26.	Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 1(2,5vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ	86
3.27. 	Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2 (5 vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ	86
Bảng
Tên bảng
Trang
3.28.	Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 3 (10 vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ	87
3.29. 	Ảnh hưởng của 1 số thống số của quy trình bao đến độ đồng đều khối lượng màng bao 	88
3.30. 	Kết quả khảo sát thông số khoan miệng giải phóng dược chất	89
3.31. 	Một số đặc tính của hạt lớp dược chất và lớp đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ	89
3.32. 	Một số đặc tính của viên nhân và viên thẩm thấu ở quy mô 2000 viên/mẻ	90
3.33.	Độ đồng đều khối lượng của 3 mẻ viên bao	91
3.34.	Kết quả độ hòa tan của 3 mẻ nghiên cứu 	91
3.35. 	Hàm lượng nifedipin (%) của 3 mẻ nghiên cứu 	91
3.36. 	Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nénnifedipin 30 mg giải phóng kéo dài	92
3.37.	Hàm lượng nifedipin (%) của 3 mẻ ở điều kiện lão hóa cấp tốc	93
3.38.	Hàm lượng nifedipin (%) của 3 mẻ ở điều kiện thực	93
3.39.	Hàm lượng tạp chất (%) của 3 mẻsau 3 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc 	94
3.40.	Hàm lượng tạp chất (%) của 3 mẻsau 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc 	94
3.41. 	Hàm lượng tạp chất (%) của 3 mẻ sau 12 tháng ở điều kiện thực 	94
3.42.	Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ viên thử và viên đối chiếu ở 3 môi trường hòa tan 	95
3.43.	Kết quả kiểm tra sự phù hợp của hệ thống UPLC-MS/MS	96
3.44. 	Ảnh hưởng của mẫu trắng tại thời gian lưu của nifedipin vàchuẩn nội glibenclamid	98
Bảng
Tên bảng
Trang
3.45.	Độ đúng của các mẫu chuẩn	99
3.46.	Đáp ứng mẫu zero so với LLOQ	100
3.47.	Kết quả xác định giá trị LLOQ của phương pháp	101
3.48. 	Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác trong ngày	101
3.49.	Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác khác ngày	102
3.50. 	Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của NIF và chuẩn nội GLI	103
3.51.	Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu	104
3.52.	Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo	104
3.53. 	Độ ổn định dung dịch chuẩn nội làm việc	105
3.54.	Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông – rã đông	106
3.55.	Độ ổn định của mẫu huyết tương ở nhiệt độ phòng trong 5 giờ	107
3.56.	Độ ổn định của mẫu sau xử lý trong autosampler	107
3.57.	Độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương	108
3.58. 	Nồng độ nifedipin trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T) 	109
3.59. 	Nồng độ nifedipin trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn thuốc đối chiếu (R) Adalat LA 30 mg 	110
3.60.	Các thông sốdược động học của chế phẩm thử 	112
3.61. 	Các thông sốdược động học của chế phẩm đối chiếu	112
3.62. 	Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax]	113
3.63. 	Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[AUC0-∞]	114
3.64. 	Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[MRT]	115
3.65. 	So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số	116
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Cấu tạo bơm thẩm thấu kéo - đẩy	19
1.2. 	Quá trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy	19
3.1. 	Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch NIF chuẩn 150 µg/mL	60
3.2. 	Đường chuẩn của nifedipin trong pha động MeOH	63
3.3.	Đồ thị biểu diễn sự phân hủy của nifedipin trong môi trường pH 7,5.	67
3.4. 	Đồ thị biểu diễn sự phân hủy của nifedipin trong môi trườngpH 1,2chứa 0,5% SLS.	68
3.5. 	Đồ thị giải phóng của viên đối chiếu Adalat LA.	70
3.6. 	Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có các loại polymer khác nhau trong lớp dược chất và lớp đẩy viên bào chế và viên đối chiếu	72
3.7. 	Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhautrong lớp dược chất ... view on Osmostically Controlled Drug Delivery Systems. Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development,6 (4): pp. 101-109.
81.	Kannadasan M.,Rastogi H. (2016). A Complete Conclusion of Osmotic Drug Delivery System to Date. Critical Review in Pharmaceutical Sciences,5 (2): 23-48.
82.	Pujara N.D., Thacker A.P., Dudhat K.R., et al. (2012). Osmotically Controlled Oral Drug Delivery Systems: A Novel Approach. Inventi Rapid: NDDS,2012 (4): 1-8.
83.	Shaikh S.N., Khan G.J., Shaikh M.F., et al. (2016). Pulsincap Osmotically Driven Capsule Based On Push-Pull Technology: An Overview. Int. J. Chem, Pharm, Sci.,4 (1): 50-56.
84.	Khatri P., Desai D., Shelke N., et al. (2018). Role of plasticizer in membrane coated extended release oral drug delivery system. Journal of Drug Delivery Science and Technology,44 231-243.
85.	Jadhav A., Gangode B., Chavan D., et al. (2016). A Review on Oral Osmotically Driven Systems. Indian Journal of Drugs,4 (4): 168-182.
86.	Wu C., Zhao Z., Zhao Y., et al. (2014). Preparation of a push-pull osmotic pump of felodipine solubilized by mesoporous silica nanoparticles with a core-shell structure. Int J Pharm,475 (1-2): pp. 298-305.
87.	Panda S.K.,Dinda S.C. (2014). Development and In-Vitro / In-Vivo Assessment of Extended Release Tablets of Nifedipine American Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,1 (2): 44-53 
88.	Chaudhary R.S., Gangwal S.S., Gupta V.K., et al. (1993). Dissolution system for Nifedipine Sustained Release Formulations. Drug Development and Industrial Pharmacy,19 (15): 1939-1946.
89.	Liu X., Chen D.,Zhang R. (2003). Evaluation of monolithic osmotic tablet system for nifedipine delivery in vitro and in vivo. Drug Dev Ind Pharm,29 (7): 813-819.
90.	Garbacz G., Golke B., Wedemeyer R.S., et al. (2009). Comparison of dissolution profiles obtained from nifedipine extended release once a day products using different dissolution test apparatuses. Eur J Pharm Sci,38 (2): 147-55.
91.	Wonnemann M., Schug B., Anschutz M., et al. (2008). Comparison of two marketed nifedipine modified-release formulations: an exploratory clinical food interaction study. Clin Ther,30 (1): 48-58.
92.	Mukhopadhyay A., Reddy S., Ahmad I., et al. (2013). Estimation of nifedipine in human plasma by LC MS/MS Asian J Pharm Clin Res,6 (1): 83 - 86.
93.	Aryal B., Bajracharya S.R.,Neupane M.S. (2015). Development of Simple Analytical Method to Determine Nifedipine Rat Plasma. International Journal of Pharmaceutical & Biological Archive,5 (4): 89 - 94 
94.	Ezzeldin E., Abo-Talib N.F., Tammam M.H., et al. (2014). Development and validation of LC/MS/MS method for the simultaneous determination of montelukast, gliclazide, and nifedipine and its application to a pharmacokinetic study. Chem Cent J,8 (1): 17.
95.	Baviskar D., Sharma S.,Jain D. (2009). Determination of Nifedipine in Human Plasma by Tandem Mass Spectrometry. Asian Journal of Chemistry,21 (9): 7309-7315.
96.	Bach P.R. (1983). Determination of nifedipine in serum or plasma by reversed-phase liquid chromatography. Clin Chem,29 (7): 1344-1348.
97.	Zendelovska D., Simeska S., Sibinovska O., et al. (2006). Development of an HPLC method for the determination of nifedipine in human plasma by solid-phase extraction. Journal of Chromatography B,839 (1–2): 85-88.
98.	Patel D.P., Sharma P., Sanyal M., et al. (2012). Highly sensitive and rapid ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of nifedipine in human plasma and its application to a bioequivalence study. Biomed Chromatogr,26 (12): 1509-18.
99.	Mennickent S., Contreras J., Schulz B., et al. (2012). High performance thin layer chromatographic determination of nifedipine in human serum after liquid-liquid extraction. Química Nova,35 (2): 411-415.
100.	Abou-Auda H. S., Najjar T. A., Al-Khamis K.I., et al. (2000). Liquid chromatographic assay of nifedipine in human plasma and its application to pharmacokinetic studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,22 (2): 241-249.
101.	Filgueira G.C., Filgueira O.A., Carvalho D.M., et al. (2015). Analysis of nifedipine in human plasma and amniotic fluid by liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to clinical pharmacokinetics in hypertensive pregnant women. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,993-994 (1): 20-25.
102.	Abdollahi M., Pirali M., Karim M., et al. (1999). High performance liquid chromatography method for determination of Nifedipine in human plasma. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences,7 (4): 1-4.
103.	Guo Y., Dai J., Qian G., et al. (2007). Determination of nifedipine in human plasma and its use in bioequivalence study. International Journal of Pharmaceutics,341 (1–2): 91-96.
104.	Waller D.G., Renwich A.G., Gruchi B.S., et al. (1984). The first pass metabolism of nifedipine in man. Br. J. clin. Pharmac.,18 951-954.
105.	Pan X., Zhou S., Fu Q., et al. (2014). Determination of nifedipine in dog plasma by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection. Biomed Chromatogr,28 (7): 1036-40.
106.	Niopas I.,Daftsios A.C. (2003). Determination of nifedipine in human plasma by solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography: validation and application to pharmacokinetic studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,32 (6): 1213-1218.
107.	Vertzoni M.V., Reppas C.,Archontaki H.A. (2006). Sensitive and simple liquid chromatographic method with ultraviolet detection for the determination of nifedipine in canine plasma. Anal Chim Acta,573-574 298-304.
108.	Gurley B.J., Buice R.G.,Sidhu P. (1985). Reversed-phase high performance liquid chromatographic determination of nifedipine in human plasma. Ther Drug Monit,7 (3): 321-3.
109.	Horvai G., Hrabéczy-P A., Horváth V., et al. (1994). Determination of nifedipine in human plasma by high performance liquid chromatography using column-switching technique. Microchimica acta,113 (3-6): 171-178.
110.	Horváth V., Hrabéczy-Páll A., Niegreisz Z., et al. (1996). Sensitive high-performance liquid chromatographic determination of nifedipine in dog plasma using an automated sample preparation system with laboratory robot. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications,686 (2): 211-219.
111.	Streel B., Zimmer C., Sibenaler R., et al. (1998). Simultaneous determination of nifedipine and dehydronifedipine in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl,720 (1-2): 119-28.
112.	Chen R., Huang J., Lv C., et al. (2013). A more rapid, sensitive, and specific HPLC-MS/MS method for nifedipine analysis in human plasma and application to a pharmacokinetic study. Drug Res (Stuttg),63 (1): 38-45.
113.	Wang X.D., Li J.L., Lu Y., et al. (2007). Rapid and simultaneous determination of nifedipine and dehydronifedipine in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: Application to a clinical herb-drug interaction study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,852 (1-2): 534-44.
114.	Wang D., Jiang K., Yang S., et al. (2011). Determination of nifedipine in human plasma by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application in a pharmacokinetic study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,879 (20): 1827-32.
115.	Dankers J., Elshout J.V.D., Ahr G., et al. (1998). Determination of nifedipine in human plasma by flow-injection tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B,710 (1-2): 115–120.
116.	Nidhi N.K., Neelam I., Ajitha A., et al. (2014). An Oveview on HPLC, UPLC and Its Troubleshooting. International Journal of Pharmaceutical Research & Analysis,4 (4): 265-273.
117.	Sridhar S., Divya S., Madhuri R., et al. (2013). UPLC - A Dynamic and Expeditious Approach to Liquid Chromatography. IJPCBS,3 (4): 1139-1152.
118.	Wei L.J., Wei L., Ailing M., et al. (2008). Bioequivalent study of nifedipine sustained-release tablets in healthy volunteers. Chinese Journal of Clinical Pharmacy,17 (4): 238-242.
119.	WHO (2006). Stability Testing of Active Substances and Pharmaceutical Products, Department of Medicines Policy and Standards, Geneva, Switzerland.
120.	Food and Drug Administration (2003). Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products, U.S. Department of Health and Human Services, Rockville, USA.
121.	The ICH (2003). Harmonised Tripartite Guideline: Evaluation for stability data Q1E, The ICH Steering Committee, Geneva, Switzerland.
122.	ACCSQ/PPWG (2005). Asean Guideline On Stability Study Of Drug Product, Asean, Philippines.
123.	Food and Drug Administration (2018). Guidance for Industry : Bioanalytical Method Validation U.S. Department of Health and Human Services, Rockville, USA.
124.	Thông tư 32/2018/TT-BYT (2018). Quy định việc đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc, 1 - 51.
125.	European Medicine Agency (2012). Guideline bioanalytical method validation, Committee for Medicinal Products for Human Use London, UK.
126.	Food and Drug Administration (2019). Guidance for Industry: Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations U.S. Department of Health and Human Services, Rockville, USA.
127.	Bolton S.,Charles B. (2010). Drugs and the Pharmaceutical Sciences: Pharmaceutical Statistic - Practical Clinical Application, Informa healthcare, New York: 163-164.
128.	Malaterre V., Ogorka J., Loggia N., et al. (2009). Approach to design push–pull osmotic pumps. International Journal of Pharmaceutics,376 (1–2): 56-62.
129.	Missaghi S., Patel P., Farrell T.P., et al. (2014). Investigation of critical core formulation and process parameters for osmotic pump oral drug delivery. AAPS PharmSciTech,15 (1): 149-160.
130.	Wu C., Zhao Z., Zhao Y., et al. (2014). Preparation of a push–pull osmotic pump of felodipine solubilized by mesoporous silica nanoparticles with a core–shell structure. International Journal of Pharmaceutics,475 (1-2): 298 - 305.
131.	Bộ Y tế (2014). Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 155.
132.	Yang L., Venkatesh G.,Fassihi R. (1996). Characterization of compressibility and compactibility of poly(ethylene oxide) polymers for modified release application by compaction simulator. J Pharm Sci,85 (10): 1085-90.
133.	Muthulingam C., Sona P.S., Shrivastava B., et al. (2013). Development and optimization of push pull osmotic tablets of lamotrigine using design of experiments. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,22 (2): 96-102.
134.	Patel V., Chudasama A., Nivsarkar M., et al. (2012). Push-pull osmotic pump for zero order delivery of lithium carbonate: Development and in vitro characterization. Pharmaceutical development and technology,17 (3): 375-382.
135.	Malaterre V., Metz H., Ogorka J., et al. (2009). Benchtop-magnetic resonance imaging (BT-MRI) characterization of push-pull osmotic controlled release systems. J Control Release,133 (1): 31-36.