Luận án Nghiên cứu tần suất đa hình gen Cyp2c19 và mối liên quan với kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
VŨ NGỌC TRUNG 
NGHIÊN CỨU TẦN SUẤT ĐA HÌNH 
GEN CYP2C19 VÀ MỐI LIÊN QUAN 
VỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CHỐNG 
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU Ở NGƯỜI 
BỆNH HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 
Chuyên ngành : Nội tim mạch 
Mã số : 62720141 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. Nguyễn Lân Hiếu 
2. PGS.TS. Đinh Đoàn Long 
HÀ NỘI - 2021 
 LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là: VŨ NGỌC TRUNG, nghiên cứu sinh khoá 33 Trường Đại học 
Y Hà Nội, chuyên ngành: Nội Tim Mạch, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của Thầy Nguyễn Lân Hiếu và Thầy Đinh Đoàn Long. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được 
công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2021 
Người viết cam đoan 
VŨ NGỌC TRUNG 
 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ TÀI 
 VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT 
ACC American college of Cardiology Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ 
ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng mạch vành cấp 
AHA American Heart Association: Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ 
ADP Adenosine diphosphate Adenosin diphosphat 
AMP Adenoine Monophosphate Adenosin monophosphat 
ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai 
ASA Aspirin Aspirin 
BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể 
BMV Bệnh mạch vành 
BTTMCB Bệnh tim thiếu máu cục bộ 
cAMP Cyclic Adenosine Monophosphate AMP vòng 
CABG Coronary Artery Bypass Grafting Phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành 
CI Confidence Interval Khoảng tin cậy 
CK Creatine Kinase 
CK-MB Creatine Kinase Myocardial Band 
CLO Clopidogrel Clopidogrel 
COX Cyclooxygenase 
CYP2C19 Cytochrome P450 2C19 
DNA Deoxyribonucleic Acid Acid deoxyribonucleotit 
DAPT Dual antiplatelet Therapy Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép 
ĐMC Động mạch chủ 
ĐMV Động mạch vành 
ĐTNÔĐ Đau thắt ngực ổn định 
ĐTNKÔĐ Đau thắt ngực không ổn định 
ĐTĐ Điện tâm đồ 
EM Extensive Metabolizer Chuyển hoá mạnh 
ESC European Society of 
Cardiology 
Hội Tim mạch châu Âu 
GP Glycoprotein 
G-protein Group protein 
GTT Giải trình tự 
 HCMVC Hội chứng mạch vành cấp 
HDL-C High Density Lipoprotein – 
Cholesterol 
Cholesterol-lipoprotein tỷ trọng cao 
HPR High Platelet Reactivity Phản ứng tiểu cầu cao 
HR Hazard Ratio Tỷ số rủi ro 
IM Intermediatet Metabolizer Chuyển hoá trung bình 
LDL-C Low Density Lipoprotein - 
Cholesterol 
Lipoprotein – Cholesterol tỷ trọng 
thấp 
LTA Light Transmission 
Aggregometry 
Đo độ kết tập tiểu cầu bằng 
phương pháp đo ánh sáng 
truyền qua 
n Cỡ mẫu 
NMCT Nhồi máu cơ tim 
NSTE-ACS Non-ST-Elevation Acute 
Coronary Syndrome 
Hội chứng mạch vành cấp 
không ST chênh lên 
NSTEMI Non-ST-Elevation 
Myocardial Infarction 
Nhồi máu cơ tim cấp không ST 
chênh lên 
NTTC Ngưng tập tiểu cầu 
OR Odds Ratio Tỷ suất chênh 
p Probability Value Giá trị xác suất 
PCI Percutaneous Coronary 
Intervention 
Can thiệp động mạch vành 
qua da 
PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase 
PDGF Platelet derived growth factor 
Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu 
cầu 
PGH2 Prostaglandin H2 
PGI2 Prostaglandin I2 
PGE1 Prostaglandin E1 
PLC Phospholypase C 
PM Poor Metabolizer Chuyển hóa kém 
PPI Proton-Pump Inhibitors Nhóm thuốc chẹn bơm proton 
PRI Platelet Reactvity Index Chỉ số phản ứng tiểu cầu 
PRU Platelet Reactivity Units Đơn vị phản ứng tiểu cầu 
 RFLP Restriction fragment length 
polymorphism 
Kỹ thuật xác định đa hình độ dài 
đoạn cắt giới hạn 
SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn 
SNP Single Nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotit 
STE-ACS ST-Elevation Acute 
Coronary Syndrome 
Hội chứng mạch vành cấp 
 có ST chênh lên 
STEMI ST-Elevation Myocardial 
Infarction 
Nhồi máu cơ tim cấp có ST 
chênh lên 
TC Tiểu cầu 
TXA2 Thromboxan A2 
THA Tăng huyết áp 
TNFα Tumor necrosis factor α Yếu tố hoại tử khối u α 
UA Unstable Angina Đau thắt ngực không ổn định 
ƯCMC Ức chế men chuyển 
UM Ultra Metabolizer Chuyển hóa nhanh 
VASP Vasodilator - Stimulated 
Phosphoprotein 
Phosphoprotein kích thích 
giãn mạch 
vWF von Willebrand Factor Yếu tố von Willebrand 
 MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 3 
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ ĐIỀU TRỊ KHÁNG KẾT 
TẬP TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP. .................................... 3 
1.1.1. Định nghĩa và phân loại hội chứng mạch vành cấp ............................ 3 
1.1.2. Dịch tễ học hội chứng mạch vành cấp ................................................ 3 
1.1.3. Nguyên nhân cơ chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp ................. 5 
1.1.4. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ................................................. 7 
1.1.5. Các thang điểm nguy cơ và tiên lượng bệnh. ..................................... 9 
1.1.6. Kháng tiểu cầu kép trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........... 11 
1.1.7. Nguyên tắc tiếp cận chung hội chứng mạch vành cấp ..................... 18 
1.2. TỔNG QUAN VỀ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU VÀ CÁC KIỂU HÌNH GEN CYP2C19 
ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU. ................. 18 
1.2.1. Các thụ thể quan trọng của tiểu cầu ................................................. 18 
1.2.2. Sự kết dính tiểu cầu .......................................................................... 19 
1.2.3. Sự kết tập tiểu cầu ............................................................................ 20 
1.2.4. Khái niệm về đa hình đơn nucleotit ................................................. 21 
1.2.5. Các phương pháp phân tích đa hình đơn nucleotit ........................... 23 
1.2.6. Đa hình di truyền gen CYP2C19 ...................................................... 27 
1.3. NGHIÊN CỨU VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 LÊN KHẢ 
NĂNG CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG 
MẠCH VÀNH CẤP ........................................................................................................... 30 
1.3.1. Các nghiên cứu chứng minh vai trò của kiểu gen CYP2C19 ảnh 
hưởng đến độ ngưng tập tiểu cầu và các biến cố lâm sàng ............ 30 
1.3.2. Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các quá trình hấp thu và 
chuyển hoá thuốc trong tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của 
clopidogrel ...................................................................................... 32 
1.3.3. Các nghiên cứu cho kết quả không thấy sự liên quan giữa kiểu gen 
và các biến cố lâm sàng của clopidogrel ........................................ 33 
 1.3.4. Các nghiên cứu về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 trên tác dụng 
chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel ở các bệnh nhân Châu Á . 34 
1.3.5. Nghiên cứu về khía cạnh tài chính của việc xét nghiệm CYP2C19 
định hướng dùng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ......................... 36 
1.3.6. Nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố nguy cơ tim mạch 36 
1.3.7. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam. ................................................... 37 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .... 38 
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 38 
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ........................................................ 38 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 38 
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................... 38 
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................................... 39 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 39 
2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu ..................................................................... 39 
2.2.3. Phương pháp lựa chọn đối tượng nghiên cứu ................................... 40 
2.2.4. Các bước tiến hành ........................................................................... 40 
2.2.5. Quy trình điều trị và theo dõi bệnh nhân .......................................... 41 
2.2.6. Quy trình xét nghiệm gen CYP2C19 và đo độ ngưng tập tiểu cầu ... 42 
2.2.7. Thu thập các biến cố lâm sàng ......................................................... 45 
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ................................................................................................. 46 
2.3.1. Mục tiêu 1 ......................................................................................... 46 
2.3.2. Mục tiêu 2 ......................................................................................... 47 
2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ..................................... 48 
2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ............................. 48 
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch .......................... 48 
2.4.3. Kiểu gen và kiểu hình của CYP2C19 ............................................... 49 
2.4.4. Các biến cố tim mạch ....................................................................... 50 
2.4.5. Các thang điểm nguy cơ các biến cố do tắc mạch và xuất huyết ..... 51 
2.5. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .................................................................................... 53 
2.6. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU .................................................................................................. 54 
2.7. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 55 
 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 56 
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................. 56 
3.1.1. Đặc điểm chung về nhân trắc học và yếu tố nguy cơ động mạch vành .. 56 
3.1.2. Đặc điểm chung về lâm sàng ............................................................... 57 
3.1.3. Các đặc điểm về xét nghiệm ............................................................. 58 
3.1.4. Các thang điểm nguy cơ TIMI và CRUSADE ................................. 60 
3.1.5. Đặc điểm về tổn thương động mạch vành và can thiệp. ................... 61 
3.1.6. Đặc điểm điều trị nội khoa phối hợp trong hội chứng mạch vành cấp. .. 65 
3.1.7. Đặc điểm dùng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu. ............................. 66 
3.1.8. Kết quả theo dõi các biến cố ............................................................ 67 
3.2. TẦN SUẤT PHÂN BỐ KIỂU GEN CYP2C19 Ở NGƯỜI BỆNH HỘI CHỨNG 
ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN Ở HÀ NỘI ...................... 70 
3.2.1. Tần số phân bố kiểu gen CYP2C19. ................................................. ... erican College of Cardiology, 51(20), 1925–1934. 
103. Pare, G., Mehta, S. R., Yusuf, S., et al. (2010). Effects of CYP2C19 
genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med, 363(18), 
1704–14. 
104. Simon, T., Verstuyft, C., Mary-Krause, M., et al. French Registry of 
Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction 
(FAST-MI) Investigators. (2009). Genetic determinants of response to 
clopidogrel and cardiovascular events. The New England Journal of 
Medicine, 360(4), 363–375. 
105. Mega, J. L., Hochholzer, W., Frelinger, 3rd, A. L., et al. (2011). Dosing 
clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet 
reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA, 306(20), 
2221–8. 
106. Holmes, M. V., Perel, P., Shah, T., et al. (2011). CYP2C19 genotype, 
clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a 
systematic review and meta-analysis. Jama, 306(24), 2704–14. 
107. Tang, X.-F., Han, Y.-L., Zhang, J.-H., et al. (2016). CYP2C19 genotyping 
combined with on-clopidogrel platelet reactivity in predicting major 
adverse cardiovascular events in Chinese patients with percutaneous 
coronary intervention. Thrombosis Research, 147, 108–114. 
108. Martínez-Quintana, E., Rodríguez-González, F., Medina-Gil, J. M., et al. 
(2017). CYP2C19 activity and cardiovascular risk factors in patients 
with an acute coronary syndrome. Medicina Clinica, 149(6), 235–239. 
109. Nguyễn Đỗ Anh, Hoàng Quốc Hoà (2016). Khảo sát vai trò của 
CYP2C19 trên tổn thương mạch vành đích ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim 
cấp sau đặt. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 20(6), 307–316. 
110. Đào Văn Đôn, Nguyễn Thị Mỹ Duyên. (2017). Nghiên cứu xác định đa 
hình gen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 trên bệnh nhân mạch vành. Tạp 
chí Dược học, 57(8), 57. 
111. Nguyễn Thị Minh Ngọc; Nguyễn Thị Trang & Lương Thị Lan Anh; 
Nguyễn Thị Mai Ngọc; Triệu Tiến Sang. (2017). Ứng dụng Real time 
PCR để xác định nhanh các đa hình gen CYP2C19 và ITGB3 trong chẩn 
đoán tính kháng thuốc Clopidogrel và Aspirin ở bệnh nhân đặt Stent 
động mạch vành. Tạp chí Y Dược học quân sự. 
112. Bệnh béo phì, Quyết định số 3879/QĐ-BYT ngày 30 tháng 09 năm 2014 
về Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa. (2014). 
Hà Nội: Nhà xuất bản Y học. 
113. Berger, J. S., Bhatt, D. L., Steinhubl, S. R., et al. (2009). Smoking, 
clopidogrel, and mortality in patients with established cardiovascular 
disease. Circulation, 120(23), 2337–2344. 
114. Lackland, D. T. (2013). Hypertension: Joint National Committee on 
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure guidelines. 
Current Opinion in Neurology, 26(1), 8–12. 
115. Bộ Y tế. (2014). “Bệnh đái tháo đường”, Quyết định số 3879/QĐ-BYT 
ngày 30 tháng 09 năm 2014 về Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh 
nội tiết - chuyển hóa,. Hà Nội: Nhà xuất bản Y học. 
116. Nguyễn Lân Việt, Đỗ Doãn Lợi, Phạm Mạnh Hùng và CS. (2015). Rối 
loạn lipid máu, trong: Thực hành bệnh Tim mạch. Hà Nội: Nhà xuất bản 
Y học. 
117. Mayo, O. (2008). A Century of Hardy–Weinberg Equilibrium. Twin 
Research and Human Genetics, 11(3), 249–256. 
118. James, S., Akerblom, A., Cannon, C. P., et al. (2009). Comparison of 
ticagrelor, the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist, with 
clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, 
and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes 
(PLATO) trial. American Heart Journal, 157(4), 599–605. 
119. Morrow, D. A., Antman, E. M., Charlesworth, A., et al. (2000). TIMI 
risk score for ST-elevation myocardial infarction: A convenient, bedside, 
clinical score for risk assessment at presentation: An intravenous nPA 
for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy. 
Circulation, 102(17), 2031–2037. 
120. Kozieradzka, A., Kamiński, K., Dobrzycki, S., et al. (2007). TIMI Risk 
Score accurately predicts risk of death in 30-day and one-year follow-up 
in STEMI patients treated with primary percutaneous coronary 
interventions. Kardiologia Polska, 65(7), 788–795; discussion 796-797. 
121. Antman, E. M., Cohen, M., Bernink, P. J., et al. (2000). The TIMI risk 
score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for 
prognostication and therapeutic decision making. JAMA, 284(7), 835–842. 
122. Al-Daydamony, M. M., & Farag, E.-S. M. (2016). CRUSADE bleeding 
score as a predictor of bleeding events in patients with acute coronary 
syndrome in Zagazig University Hospital. Indian Heart Journal, 68(5), 
632–638. 
123. Choi, S. Y., Kim, M. H., & Serebruany, V. (2018). Comparison of 
ACUITY, CRUSADE, and GRACE Risk Scales for Predicting Clinical 
Outcomes in Patients Treated with Dual-Antiplatelet Therapy. TH open: 
companion journal to thrombosis and haemostasis, 2(4), e399–e406. 
124. Bento, D., Marques, N., Azevedo, P., et al. (2018). CRUSADE: Is it still 
a good score to predict bleeding in acute coronary syndrome? Revista 
Portuguesa de Cardiologia (English Edition), 37(11), 889–897. 
125. Tang, X. F., Zhang, J. H., Wang, J., et al. (2013). Effects of coexisting 
polymorphisms of CYP2C19 and P2Y12 on clopidogrel responsiveness 
and clinical outcome in patients with acute coronary syndromes 
undergoing stent-based coronary intervention. Chin Med J (Engl), 
126(6), 1069–75. 
126. Collet, J.-P., Hulot, J.-S., Pena, A., et al. (2009). Cytochrome P450 2C19 
polymorphism in young patients treated with clopidogrel after 
myocardial infarction: a cohort study. The Lancet, 373(9660), 309–317. 
127. Guillaume Paré, M. D.,. Shamir R. Mehta, M. D.,. Salim Yusuf, D. 
Phil.,. et al. (2010). Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of 
Clopidogrel Treatment. The new england journal of medicine, 363, 
1704–14. 
128. Tello-Montoliu, A., Jover, E., Marín, F., et al. (2012). Influence of 
CYP2C19 polymorphisms in platelet reactivity and prognosis in an 
unselected population of non ST elevation acute coronary syndrome. 
Revista Espanola De Cardiologia (English Ed.), 65(3), 219–226. 
129. Stengaard, C., Sørensen, J. T., Rasmussen, M. B., et al. (2017). Editor’s 
Choice-Acute versus subacute angiography in patients with non-ST-
elevation myocardial infarction – the NONSTEMI trial phase I. 
European Heart Journal. Acute Cardiovascular Care, 6(6), 490–499. 
130. Serruys, P., & Garg, S. (2009). Percutaneous Coronary Interventions for 
All Patients With Complex Coronary Artery Disease: Triple Vessel 
Disease or Left Main Coronary Artery Disease. Yes? No? Don??t 
Know? Revista Española de Cardiología, 62(7), 719–725. 
131. Alexopoulos, D., Goudevenos, J. A., Xanthopoulou, I., et al. (2013). 
Implementation of contemporary oral antiplatelet treatment guidelines in 
patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous 
coronary intervention: a report from the GReek AntiPlatelet rEgistry 
(GRAPE). International Journal of Cardiology, 168(6), 5329–5335. 
132. Kudaravalli, M., Althouse, A. D., Marroquin, O. C., et al. (2016). 
Assessment of P2Y12 inhibitor usage and switching in acute coronary 
syndrome patients undergoing percutaneous coronary revascularization. 
International Journal of Cardiology, 223, 854–859. 
133. Tscharre, M., Egger, F., Machata, M., et al. (2017). Contemporary use of 
P2Y12-inhibitors in patients with acute coronary syndrome undergoing 
percutaneous coronary intervention in Austria: A prospective, multi-
centre registry. PLoS ONE, 12(6). 
134. Bagai, A., Peterson, E. D., Honeycutt, E., et al. (2015). In-hospital 
switching between adenosine diphosphate receptor inhibitors in patients 
with acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary 
intervention: Insights into contemporary practice from the 
TRANSLATE-ACS study. European Heart Journal. Acute 
Cardiovascular Care, 4(6), 499–508. 
135. Chaitman, B. R., Ryan, T. J., Kronmal, R. A., et al. (1990). Coronary 
Artery Surgery Study (CASS): comparability of 10 year survival in 
randomized and randomizable patients. Journal of the American College 
of Cardiology, 16(5), 1071–1078. 
136. 1000 Genomes Project Publications | 1000 Genomes. (n.d.). Retrieved 
April 1, 2020, from https://www.internationalgenome.org/1000-
genomes-project-publications/ 
137. Zhou, Y., Ingelman-Sundberg, M., & Lauschke, V. (2017). Worldwide 
Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of 
Population-scale Sequencing Projects. Clinical Pharmacology and 
Therapeutics, 102(4), 688–700. 
138. Zhong, Z., Hou, J., Li, B., Zhang, Q., et al. (2017). Analysis of 
CYP2C19 Genetic Polymorphism in a Large Ethnic Hakka Population in 
Southern China. Medical Science Monitor : International Medical 
Journal of Experimental and Clinical Research, 23, 6186–6192. 
139. Riaz, S., Muhammad Din, S., Usman Tareen, M., et al. (2019). Genetic 
Polymorphism of CYP2C19 in Pakistani Population. Iranian Journal of 
Pharmaceutical Research : IJPR, 18(2), 1097–1102. 
140. Fahad I. Al-Jenoobi, K. M. A. ,. et al. (2013). CYP2C19 Genetic 
Polymorphism in Saudi Arabians. Basic & Clinical Pharmacology & 
Toxicology, 112, 50–54. 
141. Lars Wallentin, Stefan James, Robert F. Storey et al. (2010). Effect of 
CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of 
treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary 
syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet, Vol 376, 
1320–28. 
142. Arima, Y., Hokimoto, S., Akasaka, T., et al. (2015). Comparison of the 
effect of CYP2C19 polymorphism on clinical outcome between acute 
coronary syndrome and stable angina. Journal of Cardiology, 65(6), 
494–500. 
143. Rothenbacher, D., Hoffmann, M. M., Breitling, L. P., et al. (2013). 
Cytochrome P450 2C19*2 polymorphism in patients with stable 
coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular disease 
events: results of a long-term follow-up study in routine clinical care. 
BMC Cardiovascular Disorders, 13, 61. 
144. Cuisset, T., Deharo, P., Quilici, J., et al. (2017). Benefit of switching 
dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC 
(timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized 
study. European Heart Journal. 
145. Angiolillo, D. J., Franchi, F., Waksman, R., et al. (2016). Effects of 
Ticagrelor Versus Clopidogrel in Troponin-Negative Patients With Low-
Risk ACS Undergoing Ad Hoc PCI. Journal of the American College of 
Cardiology, 67(6), 603–613. 
146. Yamamoto, K., Hokimoto, S., Chitose, T., et al. (2011). Impact of 
CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients 
with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol, 
57(2), 194–201. 
147. Wei, Y.-Q., Wang, D.-G., Yang, H., & Cao, H. (2015). Cytochrome 
P450 CYP 2C19*2 Associated with Adverse 1-Year Cardiovascular 
Events in Patients with Acute Coronary Syndrome. PloS One, 10(7), 
e0132561. 
-81,84,91-98,100-108,110-116,118,122-