Luận án Nghiên cứu sự hiện diện các gen cagA, vacA, iceA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn

Ung thư dạ dày (UTDD) là nguyên nhân thứ ba gây tử vong do bệnh ung thư (UT) trên thế giới và ngày càng tăng ở người trẻ tuổi [1]. Mối liên quan giữa UTDD và nhiễm trùng do Helicobacter pylori (H. pylori) đã được đề cập từ lâu đặc biệt ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam. Các nghiên cứu cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa UTDD và H. pylori. Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) đã công bố H. pylori là nguyên nhân nhóm I gây UTDD [2]. Sự kết hợp H. pylori và UTDD cùng với sự gia tăng tỷ lệ lây nhiễm trên toàn thế giới, cho thấy sự cấp thiết của việc tìm ra các chiến lược phòng bệnh. Tuy nhiên mối liên hệ giữa H. pylori và UTDD thực sự phức tạp, theo một số nghiên cứu khoảng 1-3% cho đến dưới 20% bệnh nhân (BN) có nhiễm H. pylori sẽ phát triển trở thành UTDD và tiệt trừ H. pylori được coi là biện pháp then chốt ngăn chặn tiến triển thành UTDD ở một số nhóm người nhiễm [3],[4].

Các chủng H. pylori có thể khác nhau ở mức độ gây bệnh, trong đó đặc biệt chú ý chủng mang gen cagA (Cytotoxin-associated gene A) và vacA (Vacuolating associated cytotoxin gene A). Có mối liên quan nhất định giữa chủng H. pylori và sự phát triển bệnh lý DD diễn ra ở người nhiễm các chủng đặc biệt của vi khuẩn này. Ở Đông Nam Á, các kiểu gen chiếm ưu thế gây bệnh của H. pylori là cagA, vacA genotype s1-m1 [5],[6]. Gần đây, gen iceA (induced by contact with epithelium gene A) được chú ý tới là gen gây bệnh do cơ chế tiếp xúc với các TB biểu mô niêm mạc DD và được cho là có liên quan với bệnh lý viêm loét DD. Gen iceA có hai kiểu gen chính là iceA1 và iceA2. Theo Doorn L.J.V. và cs các loại kiểu gen iceA có thể độc lập với tình trạng cagA và vacA và có mối liên quan mật thiết giữa hiện diện của kiểu gen iceA1 với bệnh loét DD [7]. Một số nghiên cứu đưa ra ý kiến rằng gen iceA kết hợp cagA có thể làm tăng nguy cơ loét DD tá tràng [8]. Thực tế có sự khác biệt về địa lý trong phân bố kiểu gen cagA, vacA và iceA. Kiểu gen iceA1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản và Hàn Quốc, còn kiểu gen iceA2 chiếm ưu thế ở Mỹ và Colombia. Điều đáng nói là kiểu gen iceA1, dựa trên các nghiên cứu này, có mối liên hệ đáng kể với UTDD [9].

Mối liên quan của gen iceA với các gen cagA, vacA cũng như mô bệnh học (MBH) trên bệnh nhân UTDD, viêm dạ dày mạn tính (VDDM) có nhiễm H. pylori hãy còn nhiều giả thiết khác nhau. Các tác giả cho rằng có sự tương tác của chủng H. pylori có độc lực cao với yếu tố miễn dịch và di truyền của vật chủ gây tổn thương niêm mạc DD ở mức độ khác nhau [10], [11]. VDDM, dị sản ruột (DSR), loạn sản ruột (LSR), viêm teo hay quá trình tiền ung thư (UT) có thể do nhiễm H. pylori, đã có bằng chứng cho thấy rằng việc tiệt trừ H. pylori làm giảm quá trình phát triển khối u [12], [13]. Các tác giả trên thế giới và Việt Nam đã ủng hộ vai trò của H. pylori mang gen cagA, vacA trong bệnh UTDD [14].

Việt Nam hiện nay là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm H. pylori cao. Gen cagA, vacA được đặc biệt chú ý trong UTDD, trong nước mới chỉ có một số nghiên cứu làm sáng tỏ một phần mối liên quan chủng H. pylori có cagA, vacA ở bệnh nhân UTDD. Tuy nhiên, cho đến nay còn ít nghiên cứu đề cập đến việc phân tích gen iceA liên quan với các gen cagA, vacA của H. pylori ở bệnh nhân UTDD và VDDM. H. pylori với các kiểu gen cagA, vacA, iceA có thực sự khác nhau ở mức độ gây bệnh DD trong đó có UTDD hay không?

Đề tài: "Nghiên cứu sự hiện diện các gen cagA, vacA, iceA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn” được tiến hành nhằm mục tiêu sau:

1. Xác định tỷ lệ các gen cagA, vacA, iceA của H. pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn.

2. Xác định mối liên quan giữa gen cagA, vacA, iceA với đặc điểm nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày.

 

docx 175 trang chauphong 17/08/2022 11280
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu sự hiện diện các gen cagA, vacA, iceA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên

Tóm tắt nội dung tài liệu: Luận án Nghiên cứu sự hiện diện các gen cagA, vacA, iceA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn

Luận án Nghiên cứu sự hiện diện các gen cagA, vacA, iceA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN VIỆT HÙNG
NGHIÊN CỨU SỰ HIỆN DIỆN CÁC GEN cagA, vacA, iceA CỦA HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY VÀ VIÊM DẠ DÀY MẠN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
TRẦN VIỆT HÙNG
NGHIÊN CỨU SỰ HIỆN DIỆN CÁC GEN cagA, vacA, iceA CỦA HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY VÀ VIÊM DẠ DÀY MẠN
Chuyên ngành	: Nội khoa
Mã số	: 9 72 01 07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. TRẦN NGỌC ÁNH
2. PGS.TS. NGUYỄN QUANG DUẬT
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. 
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Trần Việt Hùng
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
BCĐN	: Bạch cầu đa nhân
BN	: Bệnh nhân
BH	: Biệt hóa
DD	: Dạ dày
DSR	: Dị sản ruột
H. pylori	: Helicobacter pylori
KTC 	: Khoảng tin cậy
LSR	: Loạn sản ruột
MBH	: Mô bệnh học
MBP	: Mã bệnh phẩm
TCYTTG	: Tổ chức Y tế Thế giới
TB	: Tế bào
UT	: Ung thư
UTBM	: Ung thư biểu mô
UTDD	: Ung thư dạ dày
VDD 	: Viêm dạ dày
VDDM 	: Viêm dạ dày mạn tính
(+)	: Dương tính
(-)	: Âm tính
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1. 	Độc lực của vi khuẩn Helicobacter pylori	16
2.1. 	Các cặp mồi dùng cho phản ứng PCR	47
3.1. 	Phân bố bệnh nhân theo giới	63
3.2. 	Phân bố nhóm tuổi theo giới tính ở nhóm ung thư dạ dày	63
3.3. 	Tỷ lệ H. pylori mang gen cagA ở nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn	64
3.4. 	Tỷ lệ H. pylori mang gen vacA ở nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn	64
3.5. 	Tỷ lệ kiểu gen vacA của H. pylori ở các nhóm	65
3.6. 	Tỷ lệ gen iceA, kiểu gen iceA1, iceA2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày	65
3.7. 	Hiện diện các gen cagA, kiểu gen vacA, iceA ở nhóm viêm niêm mạc DD có teo và không teo	66
3.8. 	Tỷ lệ H. pylori mang gen cagA, vacA, iceA theo nhóm tuổi ở bệnh nhân ung thư dạ dày	67
3.9. 	Tỷ lệ H. pylori mang gen cagA, vacA theo giới tính	67
3.10. 	Phân bố gen iceA theo giới ở bệnh nhân ung thư dạ dày	68
3.11. 	Liên quan giữa kiển gen vacA m1 với giới tính	68
3.12. 	Liên quan giữa kiểu gen vacA m2 với giới tính	69
3.13. 	Liên quan giữa kiểu gen vacA s1 với giới tính	69
3.14. 	Liên quan giữa kiểu gen vacA s2 với giới tính	69
3.15. 	Mối liên quan các kiểu gen kết hợp s/m của vacA với giới tính	70
3.16. 	Mối liên quan giữa các kiểu gen kết hợp s/m của vacA ở bệnh nhân ung thư dạ dày với nhóm tuổi	70
3.17. 	Mối liên quan giữa các kiểu gen kết hợp s/m của vacA ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn với nhóm tuổi	71
3.18. 	Phân bố giữa kiểu gen kết hợp s/m của vacA ở hai nhóm ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn	71
3.19. 	Phân bố kiểu gen iceA1 và iceA2 theo nhóm tuổi	72
3.20. 	Lý do vào viện của các bệnh nhân ung thư dạ dày	72
Bảng
Tên bảng
Trang
3.21. 	Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày	73
3.22. 	Phân bố vị trí tổn thương của UT dạ dày	73
3.23. 	Đặc điểm hình ảnh đại thể ung thư dạ dày theo phân loại Borrmann	74
3.24. 	Đặc điểm mô bệnh học ung thư dạ dày	74
3.25. 	Phân loại độ biệt hóa khối u theo Tổ chức y tế thế giới	75
3.26. 	Mối liên quan gen cagA, vacA, iceA và các kiểu gen với hình ảnh nội soi ung thư dạ dày theo týp Borrmann	75
3.27. 	Mối liên quan gen cagA, vacA, iceA và các kiểu gen với vị trí tổn thương ung thư dạ dày trên nội soi	76
3.28. 	Kiểu gen cagA, vacA, iceA với thể mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày theo Lauren 1965	77
3.29. 	Kiểu gen vacA s/m với thể mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày theo Lauren 1965	77
3.30. 	Liên quan giữa các gen cagA, vacA, iceA với độ biệt hóa mô bệnh học ung thư dạ dày	78
3.31.	 Mối liên quan giữa kiểu gen vacA s/m với độ biệt hóa mô bệnh học ung thư dạ dày	78
3.32. 	Mối liên quan kiểu gen iceA1 với thể mô bệnh học theo Lauren 1965	79
3.33. 	Mối liên quan kiểu gen iceA1 với thể mô bệnh học theo TCYTTG 2010	79
3.34. 	Liên quan giữa kiểu gen iceA1 với độ biệt hóa theo mô bệnh học của ung thư dạ dày	80
3.35. 	Mối liên quan mô bệnh học mức độ viêm mạn tính với kiểu gen cagA, vacA, iceA của H. pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày	80
3.36. 	So sánh mối liên quan giữa H. pylori kết hợp đồng thời cả 3 gen cagA, vacA, iceA với mô bệnh học ung thư dạ dày	81
3.37.	Mối liên quan bệnh nhân ung thư dạ dày nhiễm H. pylori kết hợp cả 3 gen cagA, vacA, iceA với mô bệnh học	82
3.38. 	Xác định nguy cơ của bệnh nhân nhiễm H. pylori đồng thời mang 3 gen cagA, vacA, iceA	82
3.39. 	Xác định nguy cơ của bệnh nhân nhiễm H. pylori với gen cagA, vacA, iceA và kiểu gen A1, A2	83
3.40. 	Xác định nguy cơ của bệnh nhân nhiễm H. pylori đồng thời mang 2 gen	84
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 
Tên biểu đồ 
Trang
3.1. 	Phân bố bệnh nhân theo tuổi ở nhóm ung thư dạ dày và viêm dạ dày mạn H. pylori +	62
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Sự tương tác của các yếu tố môi trường và vật chủ trong bệnh sinh ung thư dạ dày	4
1.2. 	Phân loại ung thư dạ dày tiến triển theo Hội Nội soi Nhật Bản	9
1.3. 	Chuyển vị của cagA bởi T4SS của vi khuẩn	19
1.4. 	Tác động của chủng H. pylori mang gen vacA, cagA trên TB niêm mạc DD	20
1.5. 	Tác động của chủng H. pylori mang gen vacA trên TB niêm mạc DD.	21
1.6. 	Sơ đồ cấu trúc tổ chức di truyền của 2 kiểu gen iceA1 và iceaA2 . .. . . . 22
1.7. 	Giả thuyết vai trò của H. pylori gây UTDD trên thực nghiệm.	26
1.8. 	Chủng H. pylori mang gen cagA tác động qua hệ thống bài tiết typ IV	28
1.9. 	Chủng H. pylori mang gen vacA tác động lên V-type; P-type	30
1.10. 	Vai trò của các chủng H. pylori trong bệnh sinh ung thư dạ dày	33
1.11. 	Sự tương tác của các yếu tố gây bệnh và vật chủ trong bệnh sinh của ung thư dạ dày.	35
2.1. 	Máy giải trình tự gen điện di mao quản 3500 Applied Biosystems, tại Khoa Vi khuẩn, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương	41
2.2. 	Bộ điện di Mupid-2Plus của hãng Mupid, tại Khoa Vi khuẩn, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương	42
2.3. 	Máy luân nhiệt nhân gen PCR ProFlex, tại Khoa Vi khuẩn, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương	42
2.4. 	Hệ thống đọc kết quả điện di Biodoc-it, tại Khoa Vi khuẩn, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương	43
2.5. 	Các vị trí sinh thiết dạ dày theo hệ thống Sydney	44
2.6. 	Xác định nhiễm H. pylori qua test Urease:Test urease âm tính: dung dịch giữ nguyên màu vàng, Test urease dương tính: dung dịch chuyển sang màu cánh sen	45
Hình
Tên hình
Trang
2.7. 	Ảnh chụp gen iceA bằng máy đọc điện di Biodoc-it	48
2.8. 	Ảnh chụp vacA m/s bằng máy đọc điện di Biodoc-it	49
2.9. 	Hình ảnh nội soi viêm dạ dày xung huyết	50
2.10. 	Hình ảnh nội soi viêm dạ dày trợt lồi	51
2.11. 	Hình ảnh nội soi viêm dạ dày teo	51
2.12. 	Các dạng ung thư dạ dày sớm theo phân loại của Hiệp hội Nội soi Nhật Bản	53
2.13. 	Các dạng ung thư dạ dày muộn theo phân loại Borrmann	55
2.14. 	Sử dụng thang mô hình trực quan để xếp mức độ các thông số đánh giá viêm DD theo hệ thống Sydney cập nhật	58
3.1. 	Ảnh chụp kiểu gen vacA m/s bằng máy đọc điện di Biodoc-it	68
4.1. 	Tỷ lệ phát hiện ung thư dạ dày liên quan đến mức độ teo niêm mạc dạ dày	91
4.2. 	Sự phân bố chủng H. pylori mang gen cagA, vacA, iceA ở bệnh lý tiêu hóa	97
4.3. 	Sơ đồ biểu diễn tổ chức di truyền của iceA2. Sơ đồ trên đại diện cho nguyên mẫu iceA2, mã hóa một protein gồm 59 axit amin.	98
4.4. 	Mô hình nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của các bệnh do H. pylori gây ra.	100
4.5.	Tỷ lệ biểu lộ gen cagA, vacA, iceA tại một số vùng địa dư trên thế giới.	102
4.6. 	Hiện diện gen vacA, iceA ở nhóm bệnh nhân viêm dạ dày	102
4.7. 	Các yếu tố độc lực do vi khuẩn H. pylori tạo ra (màu xanh lá cây đậm), sự tương tác của các yếu tố độc lực khác nhau với vật chủ	113
4.8. 	Tác động của chủng H. pylori mang gen cagA, vacA gây tổn thương tế bào niêm mạc dạ dày.	116
4.9. 	Chủng H. pylori mang gen vacA tạo thành hốc trong TB niêm mạc DD.	117
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (UTDD) là nguyên nhân thứ ba gây tử vong do bệnh ung thư (UT) trên thế giới và ngày càng tăng ở người trẻ tuổi [1]. Mối liên quan giữa UTDD và nhiễm trùng do Helicobacter pylori (H. pylori) đã được đề cập từ lâu đặc biệt ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam. Các nghiên cứu cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa UTDD và H. pylori. Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) đã công bố H. pylori là nguyên nhân nhóm I gây UTDD [2]. Sự kết hợp H. pylori và UTDD cùng với sự gia tăng tỷ lệ lây nhiễm trên toàn thế giới, cho thấy sự cấp thiết của việc tìm ra các chiến lược phòng bệnh. Tuy nhiên mối liên hệ giữa H. pylori và UTDD thực sự phức tạp, theo một số nghiên cứu khoảng 1-3% cho đến dưới 20% bệnh nhân (BN) có nhiễm H. pylori sẽ phát triển trở thành UTDD và tiệt trừ H. pylori được coi là biện pháp then chốt ngăn chặn tiến triển thành UTDD ở một số nhóm người nhiễm [3],[4].
Các chủng H. pylori có thể khác nhau ở mức độ gây bệnh, trong đó đặc biệt chú ý chủng mang gen cagA (Cytotoxin-associated gene A) và vacA (Vacuolating associated cytotoxin gene A). Có mối liên quan nhất định giữa chủng H. pylori và sự phát triển bệnh lý DD diễn ra ở người nhiễm các chủng đặc biệt của vi khuẩn này. Ở Đông Nam Á, các kiểu gen chiếm ưu thế gây bệnh của H. pylori là cagA, vacA genotype s1-m1 [5],[6]. Gần đây, gen iceA (induced by contact with epithelium gene A) được chú ý tới là gen gây bệnh do cơ chế tiếp xúc với các TB biểu mô niêm mạc DD và được cho là có liên quan với bệnh lý viêm loét DD. Gen iceA có hai kiểu gen chính là iceA1 và iceA2. Theo Doorn L.J.V. và cs các loại kiểu gen iceA có thể độc lập với tình trạng cagA và vacA và có mối liên quan mật thiết giữa hiện diện của kiểu gen iceA1 với bệnh loét DD [7]. Một số nghiên cứu đưa ra ý kiến rằng gen iceA kết hợp cagA có thể làm tăng nguy cơ loét DD tá tràng [8]. Thực tế có sự khác biệt về địa lý trong phân bố kiểu gen cagA, vacA và iceA. Kiểu gen iceA1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản và Hàn Quốc, còn kiểu gen iceA2 chiếm ưu thế ở Mỹ và Colombia. Điều đáng nói là kiểu gen iceA1, dựa trên các nghiên cứu này, có mối liên hệ đáng kể với UTDD [9].
Mối liên quan của gen iceA với các gen cagA, vacA cũng như mô bệnh học (MBH) trên bệnh nhân UTDD, viêm dạ dày mạn tính (VDDM) có nhiễm H. pylori hãy còn nhiều giả thiết khác nhau. Các tác giả cho rằng có sự tương tác của chủng H. pylori có độc lực cao với yếu tố miễn dịch và di truyền của vật chủ gây tổn thương niêm mạc DD ở mức độ khác nhau [10], [11]. VDDM, dị sản ruột (DSR), loạn sản ruột (LSR), viêm teo hay quá trình tiền ung thư (UT) có thể do nhiễm H. pylori, đã có bằng chứng cho thấy rằng việc tiệt trừ H. pylori làm giảm quá trình phát triển khối u [12], [13]. Các tác giả trên thế giới và Việt Nam đã ủng hộ vai trò của H. pylori mang gen cagA, vacA trong bệnh UTDD [14].
Việt Nam hiện nay là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm H. pylori cao. Gen cagA, vacA được đ ... 107.
119.	El-Zimaity H., et al., Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J Clin Pathol, 2001. 54(9): p. 679–683.
120.	Song JH., K.S., Jin EH., et al, Risk Factors for Gastric Tumorigenesis in Underlying Gastric Mucosal Atrophy. Gut and Liver, 2017. 11(5): p. 612-619.
121.	Gupta S., et al., AGA Clinical Practice Guidelines on Management of Gastric Intestinal Metaplasia. Gastroenterology, 2020. 158(3): p. 693-702.
122.	Reddy KM., C.J., Shi JM., et al., Risk of gastric cancer among patients with intestinal metaplasia of the stomach in a US integrated health care system. Clin Gastroenterol Hepatol., 2016. 14: p. 1420-1425.
123.	Masuyama H., Y.N., Sasai T.,, Relationship between the Degree of Endoscopic Atrophy of the Gastric Mucosa and Carcinogenic Risk. Digestion, 2015. 91: p. 30-36.
124.	Inagaki T., et al., Associations between cagA, vacA, and the clinical outcomes of Helicobacter pylori infections in Okinawa, Japan. Kobe J Med Sci, 2017. 63(2): p. E58–E67.
125.	Hussein N. R., Helicobacter pylori and gastric cancer in the Middle East: A new enigma? World J Gastroenterol, 2010. 16(26): p. 3226-3234.
126.	El-Shenawy A., D.M., Shemis M., et al, Detection of Helicobacter pylori vacA, cagA and iceA1 virulence genes associated with gastric diseases in Egyptian patients. The Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 2017. 18: p. 365–371.
127.	Benenson S., et al., Helicobacter pylori genotypes in Israeli children: the significance of geography. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002. 35(5): p. 680-684.
128.	Atsushi TK., K.C., Hatakeyama M., Molecular anatomy and pathogenic actions of Helicobacter pylori CagA that underpin gastric carcinogenesis. Cell Mol Immunol., 2020. 17: p. 50-63.
129.	Plummer M., v.D.L., Franceschi S., et al, Helicobacter pylori cytotoxin-associated genotype and gastric precancerous lesions. J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17).
130.	An J. Y., et al., Borrmann Type IV: An independent prognostic factor for survival in gastric cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery, 2008. 12: p. 1364-1369.
131.	Israel DA., P.R., Review article: pathogenesis of Helicobacter pylori‐induced gastric inflammation. Aliment Pharmacol Ther, 2001. 15: p. 1271-1290.
132.	McClain M. S., Beckett A. C., and Cover T. L., Helicobacter pylori Vacuolating Toxin and Gastric Cancer. Toxins (Basel), 2017. 9(10): p. pii: E316.
133.	El Khadir M., et al., VacA and CagA Status as Biomarker of Two Opposite End Outcomes of Helicobacter pylori Infection (Gastric Cancer and Duodenal Ulcer) in a Moroccan Population. PLoS One, 2017. 12(1): p. e0170616.
134.	Baglan P. H., et al., Turkish isolates of Helicobacter pylori belong to the Middle Eastern genotypes. Clin Microbiol Infect, 2006. 12: p. 97-98.
135.	Carlosama-Rosero Y.H., B.-B.H., Sierra-Tórres C.H., et al, Association of the Helicobacter pylori cagA, vacA and iceA genotypes with chronic follicular gastritis in a Colombian population at high risk for gastric cancer. Revista de Gastroenterología de México, 2019. 84(2): p. 158-164.
136.	Aghdam S. M., et al., Investigation of Association between oipA and iceA1/iceA2 Genotypes of Helicobacter pylori and Gastric Cancer in Iran. Asian Pac J Cancer Prev, 2014. 15(19): p. 8295-8299.
137.	Ciftci I. H., et al., Investigation of Helicobacter pylori iceA1 and iceA2 genes in patients with chronic gastritis and gastric cancer. Mikrobiyol Bul, 2011. 45(2): p. 228-233.
138.	Huang X., et al., Relationship between the iceA gene of Helicobacter pylori and clinical outcomes. Ther Clin Risk Manag, 2016. 12: p. 1085–1092.
139.	Nimri L. F., et al., Helicobacter pylori genotypes identified in gastric biopsy specimens from Jordanian patients. BMC Gastroenterol, 2006. 6(27).
140.	Imkamp F., L.F., et al, Rapid Characterization of Virulence Determinants in Helicobacter pylori Isolated from Non-Atrophic Gastritis Patients by Next-Generation Sequencing. J Clin Med, 2019. 8(1030).
141.	Yu X., et al., Clinicopathologic characteristics and prognosis of proximal and distal gastric cancer. OncoTargets and Therapy, 2018. 11: p. 1037–1044.
142.	Hu B., et al., Gastric cancer: Classification, histology and application of molecular pathology. Journal of Gastrointestinal Oncology, 2012. 3(3): p. 252-261.
143.	Yan S. Y., et al., Clinicopathologic significance of HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma. World J Gastroenterol, 2011. 17(11): p. 1501-6.
144.	Thành Nguyễn Văn and Lâm Thanh Cầm, Đặc điểm biểu hiện HER2 trên carcinôm tuyến dạ dày. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 2011. 15(2): p. 43-46.
145.	Gamboa-Dominguez A., et al., Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor survival in gastric adenocarcinoma from Mexican patients: a multivariate analysis using a standardized immunohistochemical detection system. Modern Pathology, 2004. 17(579-587).
146.	Matsubara J., et al., Impact of insulin-like growth factor type 1 receptor, epidermal growth factor receptor, and HER2 expressions on outcomes of patients with gastric cancer. Clinical Cancer Research, 2008. 14(10): p. 3022-3029.
147.	Kim J. S., et al., Biomarker analysis in stage III–IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) associated with favourable survival. British Journal of Cancer, 2009. 100: p. 732-738.
148.	Lee K. E., et al., Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2003. 33: p. 173-179.
149.	Díaz P., et al., Helicobacter pylori and Gastric Cancer: Adaptive Cellular Mechanisms Involved in Disease Progression. Front Microbiol, 2018. 9(5): p. 1-10.
150.	Alfarouk K. O., et al., The Possible Role of Helicobacter pylori in Gastric Cancer and Its Management. Front Oncol, 2019. 9(75).
151.	K., P., Lipids of Helicobacter pylori NMR studies of host-pathogen interactions, 2015: p. 19.
152.	Medina M. L., Medina M. G., and Merino L. A., Correlation between virulence markers of Helicobacter pylori in the oral cavity and gastric biopsies. Arq Gastroenterol, 2017. 54(3): p. 217-221.
153.	Huang J.Q., et al., Meta-analysis of the Relationship Between cagA Seropositivity and Gastric Cancer Gastroenterology, 2003. 125(6): p. 1636-44.
154.	Matos J. I., et al., Helicobacter pylori CagA and VacA genotypes and gastric phenotype: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013. 25(12): p. 1431–1441.
155.	Odenbreit S., et al., Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion. Science, 2000. 287(5457): p. 1497-500.
156.	Kwok T., et al., Helicobacter exploits integrin for type IV secretion and kinase activation. Nature, 2007. 449(7164): p. 862-866.
157.	Sigal M., et al., Helicobacter pylori activates and expands Lgr5(+) stem cells through direct colonization of the gastric glands. Gastroenterology, 2015. 148(7): p. 1392–1404.
158.	Loh J. T., et al., Analysis of cagA in Helicobacter pylori strains from Colombian populations with contrasting gastric cancer risk reveals a biomarker for disease severity. Cancer Epidemiol Biomark Prev, 2011. 20(10): p. 2237–2249.
159.	Ferreira R. M., et al., Helicobacter pylori cagA promoter region sequences influence CagA expression and interleukin 8 secretion. J Infect Dis, 2016. 213(4): p. 669-673.
160.	Yeh Y. C., et al., H. Pylori cagL amino acid sequence polymorphism Y58E59 induces a corpus shift of gastric integrin alpha5beta1 related with gastric carcinogenesis. Mol Carcinog, 2011. 50(10): p. 751–759.
161.	Yeh Y. C., et al., H. pylori CagL-Y58/E59 prime higher integrin alpha5beta1 in adverse pH condition to enhance hypochlorhydria vicious cycle for gastric carcinogenesis. PLoS One, 2013. 8(8): p. e72735.
162.	Higashi H., et al., Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(22): p. 14428–14433.
163.	Zhang X. S., et al., A specific A/T polymorphism in Western tyrosine phosphorylation B-motifs regulates Helicobacter pylori CagA epithelial cell interactions. PLoS Pathog, 2015. 11(2): p. e1004621.
164.	Calore F., et al., Endosome-mitochondria juxtaposition during apoptosis induced by H. pylori VacA. Cell Death Differ, 2010. 17: p. 1707–1716.
165.	Radin J. N., et al., Helicobacter pylori VacA induces programmed necrosis in gastric epithelial cells. Infect Immun, 2011. 79(7): p. 2535–2543.
166.	Aasen T., et al., Gap junctions and cancer: Communicating for 50 years. Nat. Rev. Cancer, 2016. 16(775–788).
167.	Wang F., et al., Helicobacter pylori VacA disrupts apical membrane-cytoskeletal interactions in gastric parietal cells. J. Biol. Chem, 2008. 283: p. 26714–26725.
168.	Boquet P. and Ricci V., Intoxication strategy of Helicobacter pylori VacA toxin. Trends Microbiol, 2012. 20(165-174).
169.	Kim I. J. and Blanke S. R., Remodeling the host environment: Modulation of the gastric epithelium by the Helicobacter pylori vacuolating toxin (VacA). Front Cell Infect Microbiol, 2012. 2(37): p. 1-18.
170.	Elinav E., et al., Inflammation-induced cancer: Crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat. Rev. Cancer, 2013. 13: p. 759-771.
171.	Ishaq S. and Nunn L., Helicobacter pylori and gastric cancer: a state of the art review Gastroenterol Hepatol Bed Bench, 2015. 8(Suppl1): p. S6–S14.
172.	Figueiredo C., et al., Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: An opportunity to identify high-risk individuals for gastric carcinoma. J. Natl. Cancer Inst, 2002. 94: p. 1680–1687.
173.	Winter J. A., et al., A role for the vacuolating cytotoxin, VacA, in colonization and Helicobacter pylori-induced metaplasia in the stomach. J. Infect. Dis, 2014. 210: p. 954–963.
174.	Lima VP., S.-F.I., Alves MKS., et al., Prevalence of Helicobacter pylori genotypes (vacA, cagA, cagE and virB11) in gastric cancer in Brazilian's patients: An association with histopathological parameters. Cancer Epidemiology, 2011. 35: p. e32–e37.
175.	Liu X., et al., A systematic review on the association between the Helicobacter pylori vacA i genotype and gastric disease. FEBS Open Bio, 2016. 6(5): p. 409–417.
176.	Kusters J. G., Van Vliet A. H., and Kuipers E. J., Pathogenesis of helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev, 2006. 19(3): p. 449–490.
177.	Gonzalez C. A., et al., Helicobacter pylori cagA and vacA genotypes as predictors of progression of gastric preneoplastic lesions: a long-term follow-up in a high-risk area in Spain. Am J Gastroenterol, 2011. 106(5): p. 867–874.
178.	Keilberg D. and Ottemann K. M., How Helicobacter pylori senses, targets and interacts with the gastric epithelium. Environ Microbiol, 2016. 18(3): p. 791-806.
179.	Malfertheiner P., Bornschein J., and Selgrad M., Role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer pathogenesis: A chance for prevention. Journal of Digestive Diseases, 2010. 11: p. 2-11.

File đính kèm:

  • docxluan_an_nghien_cuu_su_hien_dien_cac_gen_caga_vaca_icea_cua_h.docx
  • docxLuận Văn tóm tắt 09_21 Eng.docx
  • docxLuận Văn tóm tắt 09_21 TV.docx
  • docxTRANG THÔNG TIN CỦA LUẬN ÁN TV_Eng.docx