Luận án Nghiên cứu mức độ biểu hiện của Micro-RNA 29a, Micro-RNA 146A và Micro-RNA 147B tự do huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHAN THẾ DŨNG
NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN 
CỦA MICRO-RNA 29A, MICRO-RNA 146A 
VÀ MICRO-RNA 147B TỰ DO HUYẾT TƯƠNG 
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHAN THẾ DŨNG
NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN 
CỦA MICRO-RNA 29A, MICRO-RNA 146A 
VÀ MICRO-RNA 147B TỰ DO HUYẾT TƯƠNG 
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9.72.01.07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS Đoàn Văn Đệ
2. GS.TS Nguyễn Lĩnh Toàn 
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là trung thực, không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác.
 Tác giả luận án
 Phan Thế Dũng
LỜI CẢM ƠN
Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn tôi xin gửi tới PGS. TS. Đoàn Văn Đệ, GS. TS. Nguyễn Lĩnh Toàn - những người thầy tâm huyết đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt cho tôi trong quá trình học tập!
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án!
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Thị Phi Nga chủ nhiệm bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân y đã đóng góp những ý kiến quý báu, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập!
Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc Sở Y tế Nghệ An, Ban giám đốc bệnh viện và các khoa lâm sàng, cận lâm sàng của Bệnh viện Nội tiết Nghệ An đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin được gửi cảm ơn tới toàn thể những Người bệnh đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình lấy số liệu để thực hiện luận án này!
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô trong hội đồng chấm luận án đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện và bảo vệ luận án! 
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè, đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập!
 Cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi lời cảm ơn tới Cha, Mẹ kính yêu, vợ con, cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để tôi vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách!.
Hà nội, tháng 11 năm 2021
Phan Thế Dũng
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục hình
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ tiếng anh
Phần viết đầy đủ tiếng việt
1
ADA
American Diabetes Association 
Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ
2
AKT
AKT serine/threonine kinase
3
AGO2
Argonaute 2
4
β
Beta
5
BMI
Body Mass Index 
Chỉ số khối cơ thể
6
BT
Bình thường
7
cDNA
Complementary DNA
8
CS
Cộng sự
9
Ct
Threshold cycle 
Chu kỳ ngưỡng
10
CT
Total Cholesterol 
Cholesterol toàn phần
11
ĐTĐ
Đái tháo đường
12
GLUT
Glucose transporter 
13
HbA1C
Hemoglobin glycated
14
HCCH
Hội chứng chuyển hoá
15
HDL-c
High-density lipoprotein cholesterol 
Lipoprotein trọng lượng phân tử cao
16
HOMA-β
Homeostasis Model Assessment Beta cell function 
 Chỉ số chức năng tế bào beta
17
HOMA-IR
Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
Chỉ số kháng insulin
18
HOMA-S
Homeostasis Model Assessment insulin sensitivity 
Chỉ số nhạy cảm insulin
19
IDF 
International Diabetes Federation 
Liên đoàn đái tháo đường quốc tế
20
IFN
Interferon
21
IL
Interleukin
22
INSR
Insulin receptor 
Thụ thể insulin
23
IRS
Insulin Substrate
24
LDL-c
Low-density lipoprotein cholesterol 
Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp
25
Mct1
Monocarboxylate transporter-1
26
MiR
Micro-RNA
27
mRNA
RNA thông tin
28
NHANES
National Health and Nutrition Examination Survey 
Chương trình khảo sát nghiên cứu sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia
29
NHS
National Health Service 
Dịch vụ y tế quốc gia
30
PI3K
Phosphoinositide 3-kinase
31
PPARδ
Peroxisome proliferatoractivated receptor δ
32
Pre-miR
Micro-RNA thứ cấp
33
SIRT1
Sirtuin 1
34
RISC
RNA-induced silencing complex
35
RNA
Ribonucleic acid
36
RT-PCR
Reverse transcription polymerase chain reaction 
Phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase sao chép ngược
37
TG
Triglycerid	
38
TPV
Trung vị
39
TV
Tứ phân vị
40
THA
Tăng huyết áp
41
UTR
Untranslated region 
Vùng không dịch mã
42
VB
Vòng bụng
43
VH
Vòng hông
44
WHO
World Health Organization 
Tổ chức y tế thế giới
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1. 	Vai trò của micro-RNA tham gia vào điều hòa chức năng tế bào beta tụy	20
2.1. 	Phân độ béo phì	54
2.2. 	Phân loại tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam 2018.	55
2.3. 	Mức độ tương quan tương ứng với giá trị của hệ số tương quan r	58
2.4. 	Diễn giải ý nghĩa của diện tích dưới cong ROC (AUC)	58
3.1. 	Đặc điểm về tuổi của các nhóm nghiên cứu	61
3.2. 	Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân đái tháo đường týp 2	62
3.3. 	Đặc điểm chỉ số nhân trắc của các nhóm nghiên cứu	62
3.4. 	Đặc điểm thuốc hạ glucose máu sử dụng	64
3.5. 	Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng ở các nhóm nghiên cứu	64
3.6. 	Đặc điểm microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	66
3.7. 	Đặc điểm chức năng tế bào beta, kháng insulin và chỉ số nhạy cảm insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	66
3.8. 	Đặc điểm chức năng tế bào beta, kháng insulin và chỉ số nhạy cảm insulin ở các phân nhóm đái tháo đường týp 2	67
3.9. 	Tỷ lệ mức độ biểu hiện của miR-29a ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	68
3.10. 	Tỷ lệ mức độ biểu hiện của miR-146a ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 so với nhóm chứng	70
3.11 . 	Mức độ biểu hiện của miR-147b ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	72
3.12. 	Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tương ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với giới tính	73
Bảng
Tên bảng
Trang
3.13. 	Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a và miR-147b huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với BMI	73
3.14. 	Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với tăng huyết áp	74
3.15. 	Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a và miR-147b huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với hội chứng chuyển hoá	74
3.16. 	Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với microalbumin niệu	75
3.17. 	Tương quan mức độ biểu hiện của miR-29a huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2	76
3.18. 	Tương quan mức độ biểu hiện của miR-146a huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2	77
3.19. 	Tương quan mức độ biểu hiện của miR-147b huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2	77
3.20. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-29a với một số chỉ số sinh hóa máu, HOMA ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.	78
3.21. Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-146a huyết tương với một số chỉ số sinh hóa máu và HOMA ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 82
3.22. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với một số chỉ số sinh hóa máu, HOMA ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.	84
3.23. 	Phân tích hồi quy đa biến đánh giá mối liên quan của biểu hiện miR-29a; miR-146a và miR-147b huyết tương với các yếu tố ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	91
3.24. 	Phân tích hồi quy đa biến đánh giá mối liên quan của biểu hiện miR-29a; miR-146a và miR-147b huyết tương với các yếu tố ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện chưa điều trị	92
DANH MỤC HÌNH
Hình 
Tên hình
Trang
1.1. 	Con đường tín hiệu insulin	8
1.2. 	Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2	12
1.3. 	Cơ chế hình thành và thực hiện chức năng của micro-RNA	14
1.4. 	Cơ chế bài xuất của các micro-RNA ra ngoại bào	15
1.5. 	Sự bắt cặp giữa mạch “guide” của miR với mạch mRNA mục tiêu	16
1.6. 	Con đường tín hiệu insulin và các micro-RNA tác động	23
1.7. 	Vai trò của miR đối với kháng insulin tại các mô	24
1.8. 	Đường biểu diễn khuếch đại ghi nhận cường độ huỳnh quang phát ra từ ống phản ứng khi nhận được ánh sáng kích thích từ mỗi chu kỳ nhiệt	31
2.1. 	Hình ảnh nguyên lý và cơ chế hoạt động phản ứng khuếch đại sử dụng SYBR Green I	43
2.2. 	Nguyên lý thiết kế mồi	44
2.3. 	Hệ thống máy AriaMx Real-time PCR (Mỹ)	46
2.4. 	Biểu đồ tín hiệu SYBR Green I của miR (1) và giá trị Tm của mẫu (2)	47
2.5. 	Hệ thống máy xét nghiệm sinh hóa Achitech i2000SR tự động hoàn toàn của hãng Abbott (Mỹ)	51
3.1. 	Đặc điểm về giới của các nhóm nghiên cứu	61
3.2. 	Đặc điểm chỉ số BMI ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	63
3.3. 	Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	63
3.4. 	Đặc điểm kiểm soát glucose máu ở nhóm đái tháo đường týp 2 đã điều trị (n=53)	65
3.5. 	Tỷ lệ rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (n=105)	65
3.6. 	Mức độ biểu hiện của micro-RNA 29a ở đối tượng nghiên cứu	68
Hình 
Tên hình
Trang
3.7. 	Mức độ biểu hiện của miR-29a ở các phân nhóm bệnh đái tháo đường týp 2 so với nhóm chứng	69
3.8. 	Mức độ biểu hiện của miR-146a ở đối tượng nghiên cứu	70
3.9. 	Mức độ biểu hiện của miR-146a ở các phân nhóm đái tháo đường týp 2 so với nhóm chứng	71
3.10. 	Mức độ biểu hiện của miR-147b ở đối tượng nghiên cứu	71
3.11. 	Mức độ biểu hiện của miR-147b huyết tương ở các phân nhóm bệnh đái tháo đường týp 2 so với nhóm chứng	72
3.12. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-29a huyết tương với glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	79
3.13. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-29a với HbA1C ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	80
3.14. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-29a huyết tương với HOMA-β ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	80
3.15. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện của miR-29a huyết tương với biểu hiện miR-146a ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	81
3.16. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện của miR-29a huyết tương với biểu hiện miR-147b ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	81
3.17. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện của miR-146a huyết tương với nồng độ microalbumin niệu	83
3.18. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	85
3.19. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với HbA1C ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	86
3.20. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với HOMA-β ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2	86
Hình 
Tên hình
Trang
3.21.	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện chưa điều trị	87
3.22. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b với nồng độ C-peptid ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện chưa điều trị	87
3.23. 	Tương quan giữa mức độ biểu hiện miR-147b huyết tương với HOMA-β ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện chưa điều trị	88
3.24. 	Giá trị chẩn đoán giảm chức năng tế bào beta của các micro-RNA huyết tương	88
3.25. 	Giá trị chẩn đoán giảm chức năng tế bào beta của các miR huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện	89
3.26. 	Giá trị ... tification of micro-RNAs by stem–loop RT–PCR. Nucleic Acids Research, 33(20)
93. 	Schmittgen T. D., Livak K. J. (2008). Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nature Protocols, 3(6):1101-1108.
94. 	Alberti K. G., Zimmet P., Shaw J., et al. (2005). The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet., 366(9491):1059-1062.
95. 	Weisell R. C. (2002). Body mass index as an indicator of obesity. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, 11:S681–S684.
96. 	Hội Tim Mạch học Việt Nam (2018). Khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị, dự phòng tăng huyế áp,  truy cập ngày 12/11/2019.
97. 	Bộ y tế (2020). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần thường gặp.  điều-trị-RLTT-2020.pdf, truy cập ngày 18/6/2021.
98. 	Hasin D., Hatzenbuehler M. L., Keyes K., et al. (2006). Substance use disorders: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV) and International Classification of Diseases, tenth edition (ICD-10). Addiction, 101(1):59-75.
99. 	Nguyễn Thị Phi Nga (2009). Nghiên cứu nồng độ TNFa, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm doppler mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y.
100. 	Nguyễn Văn Hoàn (2019). Nghiên cứu nồng độ leptin và MCP-1 huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, Luận án tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y.
101. 	Nguyễn Kim Lưu (2011). Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Adiponectin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, Luận án tiến sĩ Y học, Học viên Quân y.
102. 	Tạ Văn Bình và cs (2005). Dịch tễ học bệnh đái tháo đường ở Việt Nam, các phương pháp điều trị và biện pháp dự phòng, Đề tài cấp nhà nước. 
103. 	Jensen M. D., (2006). Is visceral fat involved in the pathogenesis of the metabolic syndrome? Human model. Obesity (Silver Spring)., 14(1):20S-24S.
104. 	Wei M., Gaskill S. P., Haffner S. M., et al. (1997). Waist circumference as the best predictor of noninsulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) compared to body mass index, waist/hip ratio and other anthropometric measurements in Mexican Americans--a 7-year prospective study. Obesity Research, 5(1):16-23.
105. 	Boyko E. J., Fujimoto W. Y., Leonetti D. L., et al. (2000). Visceral adiposity and risk of type 2 diabetes: a prospective study among Japanese Americans. Diabetes Care, 23(4):465-471.
106. 	Spiegelman D., Israel R. G., Bouchard C., et al. (1992). Absolute fat mass, percent body fat, and body-fat distribution: which is the real determinant of blood pressure and serum glucose? American Journal of Clinical Nutrition, 55(6):1033-1044.
107. 	Landsberg L. and Molitch M. (2004). Diabetes and hypertension: pathogenesis, prevention and treatment. Clinical and Experimental Hypertension, 26(7-8):621-628.
108. 	Bell D. S. (2000). Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. New England Journal of Medicine, 343(8):905-912.
109. 	Tạ Văn Bình, Hoàng Kim Ước (2005). Nghiên cứu thực trạng bệnh ĐTĐ, rối loạn dung nạp glucosse và một số yếu tố nguy cơ tại Hà Nội, Đề tài cấp Bộ Y tế. 
110. 	Nguyễn Đức Hoan (2008). Nghiên cứu rối loạn lipid máu, kháng insulin và tổn thương một số cơ quan ở bệnh nhân nam có rối loạn glucosse máu, Luận án tiến sĩ y học, Học viên Quân y.
111. 	Nguyễn Đức Ngọ (2009). Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân nam đái tháo đường týp 2 có rối loạn lipid máu, Luận án tiến sĩ y học, Học viện Quân y.
112. 	Koro C. E., Bowlin S. J., Bourgeois N., et al. (2004). Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care, 27(1):17-20.
113. 	Liebl A., Mata M., Eschwege E., et al. (2002). Evaluation of risk factors for development of complications in Type II diabetes in Europe. Diabetologia, 45(7):S23-28.
114. 	Brunzell J. D., Hokanson J. E. (1999). Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diabetes Care, 22(3):C10-13.
115. 	Yamwong P., Assantachai P., Amornrat A. (2000). Prevalence of dyslipidemia in the elderly in rural areas of Thailand. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 31(1):158-162.
116. 	Ahmad T., Ulhaq I., Mawani M. et al (2017). Microalbuminuria in Type-2 Diabetes Mellitus; the tip of iceberg of diabetic complications. Pakistan Journal of Medical Sciences, 33(3):519-523.
117. 	Drexel H., Aczel S Fau - Marte T., Marte T Fau - Benzer W., et al. (2004). Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes Care, 28:0149-5992.
118. 	Weir G. C., Bonner-Weir S., (2004). Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes. Diabetes, 53(3):S16-21.
119. 	Uzunlulu M., Oguz A., Arslan Bahadir M., et al. (2019). C-peptide concentrations in patients with type 2 diabetes treated with insulin. Diabetes and Metabolic Syndrome, 13(6):3099-3104.
120. 	Abdullah B.B., Basanagouda S. P., Thaseen. A., (2010). Significance of C – Peptide in Type 2 Diabetics - A Study in the North Karnataka Population of India. Al Ameen Journal of Medical Sciences, 3 (1):65-78.
121. 	Holman R. R. (1998). Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Research and Clinical Practice, 40 Suppl:S21-25.
122. 	Wang J., Chen J., Sen S., (2016). Micro-RNA as Biomarkers and Diagnostics. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 231(1):25-30.
123. Fernandez-Valverde S. L., Taft R. J., Mattick J. S., (2011). Micro-RNAs in beta-cell biology, insulin resistance, diabetes and its complications. Diabetes, 60(7):1825-1831.
124. 	Guay C., Regazzi R. (2013). Circulating micro-RNAs as novel biomarkers for diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology, 9(9):513-521.
125. 	Massart J., Sjogren R. J. O., Lundell L. S., et al. (2017). Altered micro-RNA 29 Expression in Type 2 Diabetes Influences Glucose and Lipid Metabolism in Skeletal Muscle. Diabetes, 66(7):1807-1818.
126. 	Seyhan A. A., Nunez Lopez Y. O., Xie H., et al. (2016). Pancreas-enriched miRs are altered in the circulation of subjects with diabetes: a pilot cross-sectional study. Sci Rep., 6:1-15.
127. 	Elamir A., Ibrahim T. (2016). Serum micro-RNA 377 and micro-RNA 29a in Type II Diabetic Patients with Diabetic Nephropathy. International Journal of Biochemistry Research & Review, 13(4):1-12.
128. 	Karolina D. S., Armugam A., Tavintharan S., et al. (2011). Micro-RNA 144 impairs insulin signaling by inhibiting the expression of insulin receptor substrate 1 in type 2 diabetes mellitus. PLoS One., 6(8):1-19.
129. 	Garcia-Jacobo R. E., Uresti-Rivera E. E., Portales-Perez D. P., et al. (2019). Circulating micro-RNA 146a, micro-RNA 34a and micro-RNA 375 in type 2 diabetes patients, pre-diabetic and normal-glycaemic individuals in relation to beta-cell function, insulin resistance and metabolic parameters. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 46(12):1092-1100.
130. 	Alipoor B., Ghaedi H., Meshkani R., et al. (2018). The rs2910164 variant is associated with reduced micro-RNA 146a expression but not cytokine levels in patients with type 2 diabetes. Journal of endocrinological investigation, 41(5):557-566.
131. 	Ciccacci C., Di Fusco D., Cacciotti L., et al. (2013). Micro-RNA genetic variations: association with type 2 diabetes. Acta Diabetologica, 50(6):867-872.
132. 	Kumar M., Nath S., Prasad H. K., et al. (2012). Micro-RNAs: a new ray of hope for diabetes mellitus. Protein Cell, 3(10):726-738.
133. 	Xu C., Liu J., Yao X., et al. (2020). Downregulation of micro-RNA 147b represses the proliferation and invasion of thyroid carcinoma cells by inhibiting Wnt/beta-catenin signaling via targeting SOX15. Molecular and Cellular Endocrinology, 501:1-16.
134. 	Huang Y. M., Li W. W., Wu J., et al. (2019). The diagnostic value of circulating micro-RNAs in heart failure. Experimental and Therapeutic Medicine, 17(3):1985-2003.
135. 	Gu M., Wang J., Wang Y., et al. (2018) Micro-RNA147b inhibits cell viability and promotes apoptosis of rat H9c2 cardiomyocytes via down-regulating KLF13 expression. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 50(3):288-297.
136. 	Meder B., Backes C., Haas J., et al. (2014). Influence of the confounding factors age and sex on micro-RNA profiles from peripheral blood. Clinical Chemistry, 60(9):1200-1208.
137. 	Sharma S., Eghbali M. (2014). Influence of sex differences on microRNA gene regulation in disease. Biology of Sex Differences, 5(1):3.
138. 	Huang Y., Tang S., Huang C., et al. (2017). Circulating micro-RNA 29 family expression levels in patients with essential hypertension as potential markers for left ventricular hypertrophy. Clinical and Experimental Hypertension, 39(2):119-125.
139. 	Hijmans J. G., Diehl K. J., Bammert T. D., et al. (2018). Association between hypertension and circulating vascular-related micro-RNAs. Journal of Human Hypertension, 32(6):440-447.
140. 	Palmer J. D., Soule B. P., Simone B. A., et al. (2014). Micro-RNA expression altered by diet: can food be medicinal? Ageing Research Reviews, 17:16-24.
141. 	Slattery M. L., Herrick J. S., Mullany L. E., et al. (2017). Diet and lifestyle factors associated with micro-RNA expression in colorectal tissue. Pharmacogenomics Research and Personalized Medicine, 10:1-16.
142. 	Kloting N., Berthold S., Kovacs P., et al. (2009). Micro-RNA expression in human omental and subcutaneous adipose tissue. PLoS One., 4(3):1-6.
143. 	Heneghan H. M., Miller N., McAnena O. J., et al. (2011). Differential miR expression in omental adipose tissue and in the circulation of obese patients identifies novel metabolic biomarkers. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(5):E846-850.
144. 	Kristensen M. M., Davidsen P. K., Vigelso A., et al. (2017). Micro-RNAs in human subcutaneous adipose tissue: Effects of weight loss induced by hypocaloric diet and exercise. Obesity (Silver Spring), 25(3):572-580.
145. 	Huang Y. Q., Cai A. P., Chen J. Y., et al. (2016). The relationship of plasma micro-RNA 29a and oxidized low density lipoprotein with atherosclerosis. Cellular Physiology and Biochemistry, 40(6):1521-1528.
146. 	Kurtz C. L., Fannin E. E., Toth C. L., et al. (2015). Inhibition of micro-RNA 29 has a significant lipid-lowering benefit through suppression of lipogenic programs in liver. Scientific Reports, 5:1-13.
147. 	Hsu Y. C., Chang P. J., Ho C., et al. (2016). Protective effects of micro-RNA 29a on diabetic glomerular dysfunction by modulation of DKK1/Wnt/beta-catenin signaling. Scientific Reports, 6:1-12.
148. 	Bhatt K., Lanting L. L., Jia Y., et al. (2016). Anti-inflammatory role of micro-RNA 146a in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology, 27(8):2277-2288.
149. 	Chaulk S. G., Ebhardt H. A., Fahlman R. P. (2016). Correlations of micro-RNA: micro-RNA expression patterns reveal insights into micro-RNA clusters and global micro-RNA expression patterns. Molecular BioSystems, 12(1):110-119.