Luận án Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi bông bằng phương pháp giải mẫn cảm đặc hiệu đường dưới lưỡi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
QUẢN THÀNH NAM
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM MŨI DỊ ỨNG DO DỊ NGUYÊN BỤI BÔNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP GIẢI MẪN CẢM ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
QUẢN THÀNH NAM
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM MŨI DỊ ỨNG DO DỊ NGUYÊN BỤI BÔNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP GIẢI MẪN CẢM ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 
Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số: 9.72.01.01
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận
GS.TSKH. Vũ Minh Thục
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Quản Thành Nam, nghiên cứu sinh năm 2015 của Học viện Quân y, chuyên ngành Khoa học y sinh, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận và GS.TSKH. Vũ Minh Thục.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà nội, ngày .... tháng 11 năm 2021
Tác giả
Quản Thành Nam
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
1
2
AE
APC
Adverse events (Biến cố bất lợi)
Antigen presenting cell
(Tế bào trình diện kháng nguyên)
3
ARIA
Allergic rhinitis and its impact on asthma
(Viêm mũi dị ứng và tác động đối với bệnh hen)
4
CN
Công nhân
5
CLCS
Chất lượng cuộc sống
6
7
DC
DN
Dendritic cells (Tế bào đuôi gai)
Dị nguyên
8
9
10
11
DNBB
ELISA
FDA
FE
Dị nguyên bụi bông
Enzyme-linked Immunosorbent assay
(Xét nghiệm miễn dịch kháng thể gắn enzyme)
Food and Drug Administration
(Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm)
Phycoerythrin (Chất gắn mầu)
12
GMCĐH
Giải mẫn cảm đặc hiệu
13
HPQ
Hen phế quản
14
HRQoL
Health-related quality of life
(Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe)
15
IgA
Immunoglobuline A
16
IgE
Immunoglobuline E
17
IgG
Immunoglobuline G
18
19
IgM
IFN-ϒ	
Immunoglobuline M
Interferon gamma
20
IL
Interleukin 
21
IR
Index of reactivity (Chỉ số phản ứng)
22
KN
Kháng nguyên
23
24
25
26
KT
MDĐH
MSĐT
PNU
Kháng thể
Miễn dịch đặc hiệu
Mã số điều trị
Protein nitrogen units
27
RQLQ
Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống)
28
SCIT
Subcutaneous immunotherapy 
(Miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da)
29
SIT
Specific immunotherapy
(Miễn dịch đặc hiệu)
30
SLIT
Sublingual immunotherapy
(Miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi)
31
 32
33
34
VMDƯ
TFN-α
TGF-β
Treg
Viêm mũi dị ứng
Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)
Yếu tố tăng trưởng β
Tế bào điều tiết
35
36
TSDƯ
WAO
Tiền sử dị ứng
World Allergy Organization
(Tổ chức dị ứng thế giới)
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1. 	Phân loại bệnh viêm mũi dị ứng theo ARIA 2008	4
1.2. 	Tỷ lệ dân số mắc bệnh viêm mũi dị ứng	5
1.3. 	Tỷ lệ viêm mũi dị ứng tại Châu Âu	6
2.1. 	Chỉ số, biến số nghiên cứu	38
2.2. 	Phân loại triệu chứng cơ năng	41
2.3. 	Phân loại triệu chứng thực thể	41
2.4. 	Các mức độ phản ứng của test lẩy da	43
2.5. 	Quy trình điều trị viêm mũi dị ứng đường dưới lưỡi	46
2.6. 	Hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng	47
2.7. 	Hiệu quả điều trị về mặt cận lâm sàng	48
3.1. 	Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 	55
3.2. 	Tiền sử bệnh dị ứng cá nhân 	56
3.3. 	Tiền sử dị ứng gia đình	56
3.4. 	Tiền sử tiếp xúc bụi bông và tuổi nghề 	56
3.5. 	Đặc điểm triệu chứng cơ năng 	57
3.6. 	Phân loại mức độ triệu chứng ngứa mũi theo môi trường làm việc 	58
3.7. 	Phân loại mức độ triệu chứng ngứa mũi theo tuổi nghề 	59
3.8. 	Phân loại mức độ triệu chứng hắt hơi theo môi trường làm việc 	59
3.9. 	Phân loại mức độ triệu chứng hắt hơi theo tuổi nghề 	60
3.10. 	Phân loại mức độ triệu chứng chảy mũi theo môi trường làm việc 	60
3.11. 	Phân loại mức độ triệu chứng chảy mũi theo tuổi nghề 	61
3.12. 	Phân loại mức độ triệu chứng ngạt mũi theo môi trường làm việc 	61
3.13. 	Phân loại mức độ triệu chứng ngạt mũi theo tuổi nghề 	62
3.14. 	Đặc điểm một số triệu chứng cơ năng khác 	62
3.15. 	Đặc điểm niêm mạc mũi liên quan với tuổi nghề 	63
Bảng
Tên bảng
Trang
3.16. 	Đặc điểm dịch mũi 	64
3.17. 	Đặc điểm cuốn dưới theo tuổi nghề 	64
3.18. 	Đặc điểm ngách mũi giữa liên quan với tuổi nghề 	65
3.19. 	Liên quan giữa dị hình vách ngăn và mức độ ngạt mũi 	65
3.20. 	Các triệu chứng thực thể khác 	66
3.21. 	Kết quả test lẩy da với dị nguyên bụi bông 	67
3.22. 	Nồng độ các globubin miễn dịch huyết thanh 	68
3.23. 	Nồng độ IgE huyết thanh theo mức độ triệu chứng cơ năng 	69
3.24. 	Thay đổi mức độ ngứa mũi trước và sau điều trị 	70
3.25. 	Thay đổi mức độ hắt hơi trước và sau điều trị 	71
3.26. 	Thay đổi mức độ chảy mũi trước và sau điều trị 	72
3.27. 	Thay đổi mức độ ngạt mũi trước và sau điều trị 	73
3.28. 	Hiệu quả điều trị theo triệu chứng cơ năng 	74
3.29.	Thay đổi tình trạng niêm mạc mũi trước và sau điều trị 	75
3.30. 	Mức độ thay đổi tình trạng niêm mạc mũi sau điều trị 	76
3.31. 	Thay đổi tình trạng cuốn dưới trước và sau điều trị theo tuổi nghề 	77
3.32. 	Mức độ thay đổi tình trạng cuốn dưới trước và sau điều trị 	77
3.33. 	Hiệu quả điều trị về lâm sàng 	78
3.34. 	Thay đổi test lẩy da trước và sau điều trị	79
3.35. 	Thay đổi nồng độ IgE huyết thanh trước và sau điều trị 	80
3.36. 	Thay đổi nồng độ IgG huyết thanh trước và sau điều trị 	82
3.37. 	Thay đổi nồng độ IgG4, IgG1 huyết thanh trước và sau điều trị 	83
3.38. 	Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh	84
3.39. 	Thay đổi chất lượng cuộc sống sau 3 năm điều trị 	88
3.40. 	Tác dụng phụ gặp khi điều trị 	89
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1. 	Tỷ lệ viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi bông 	54
3.2. 	Tỷ lệ viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi bông của từng đơn vị	54
3.3. 	Phân bố bệnh nhân viêm mũi dị ứng theo giới 	55
3.4. 	Thay đổi mức độ ngứa mũi sau điều trị	71
3.5. 	Thay đổi mức độ hắt hơi sau điều trị	72
3.6. 	Thay đổi mức độ chảy mũi sau điều trị	73
3.7. 	Thay đổi mức độ ngạt mũi sau điều trị	74
3.8. 	Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng thay đổi theo thời gian 	75
3.9. 	Mức độ thay đổi niêm mạc mũi sau điều trị	76
3.10. 	Mức độ thay đổi tình trạng cuốn mũi dưới sau điều trị	78
3.11. 	Hiệu quả điều trị dựa trên test lẩy da	80
3.12. 	Thay đổi nồng độ IgE sau 3 năm điều trị 	81
3.13. 	Mức độ thay đổi nồng độ IgE sau 3 năm điều trị	81
3.14. 	Hiệu quả điều trị dựa trên mức độ thay đổi IgG 	82
3.15. 	Thay đổi nồng độ IgG1 sau 3 năm điều trị 	83
3.16. 	Thay đổi nồng độ IgG4 sau 3 năm điều trị 	84
3.17. 	Thay đổi IL-2 sau 3 năm điều trị 	85
3.18. 	Thay đổi IL-6 sau 3 năm điều trị 	85
3.19. 	Thay đổi IL-8 sau 3 năm điều trị 	86
3.20. 	Thay đổi IL-12 sau 3 năm điều trị 	86
3.21. 	Thay đổi IL-17 sau 3 năm điều trị 	87
3.22. 	Thay đổi IFN-γ sau 3 năm điều trị 	87
3.23. 	Thay đổi điểm chất lượng cuộc sống theo thời gian điều trị	89
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Cơ chế bệnh viêm mũi dị ứng	12
1.2. 	Cơ chế liệu pháp miễn dịch đặc hiệu	23
1.3. 	Cơ chế giải mẫn cảm đường dưới lưỡi	26
2.1. 	Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine	44
2.2. 	Cách nhỏ dị nguyên dưới lưỡi	46
2.3. 	Dị nguyên sử dụng trong điều trị	50
2.4. 	Sơ đồ nghiên cứu	53
3.1. 	Thay đổi niêm mạc và cuốn mũi dưới	77
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm mũi dị ứng (VMDƯ) là một trong những bệnh phổ biến, bệnh có thể gặp ở mọi đối tượng, từ trẻ em đến người lớn tuổi. Bệnh ảnh hưởng từ 10% đến 40% ở người lớn, 2% đến 25% ở trẻ em trên toàn thế giới [1]. Trong tất cả các nguyên nhân gây viêm niêm mạc, VMDƯ là phổ biến nhất, cứ 6 người lại có 1 người bị ảnh hưởng của bệnh [2]. Tổng chi phí điều trị VMDƯ ở Hoa Kỳ năm 2005 ước tính khoảng 11,2 tỷ USD. Số tiền trực tiếp chi phí y tế của bệnh viêm mũi dị ứng ước tính khoảng 3,4 tỷ USD, phần lớn là do thuốc kê đơn (46,6%) và khám bệnh ngoại trú (51,9%) [3]. Có rất ít nghiên cứu quy mô lớn được tiêu chuẩn hóa về sự phổ biến của bệnh VMDƯ, theo một nghiên cứu, tỷ lệ VMDƯ tại 4 vùng địa lý: Châu Á, Châu Âu, Châu Mỹ và Châu Phi được báo cáo là 15% –25%. Trẻ em và thanh thiếu niên, cũng như người lớn trẻ tuổi, là những nhóm người bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi VMDƯ [4].
VMDƯ không chỉ tác động xấu đến cuộc sống cá nhân mà còn tác động đến đời sống xã hội, chất lượng cuộc sống (CLCS) bị ảnh hưởng nặng nề: nhức đầu, mất ngủ gây mất tập trung do đó làm giảm năng suất lao động, hắt hơi, chảy mũi làm cho giao tiếp xã hội bị hạn chế, khiến bệnh nhân mặc cảm, thay đổi hành vi, tính tình và tự cô lập, có trường hợp trở nên trầm cảm, từ đó dẫn đến thiệt hại to lớn về kinh tế [5].
Trong các nguyên nhân gây VMDƯ, bụi bông, bụi len từ lâu cũng đã được xác định có đặc tính dị nguyên (DN) và là nguyên nhân chủ yếu gây VMDƯ nghề nghiệp ở nhiều nước trên thế giới. Tại Việt Nam, đất nước đang trong giai đoạn công nghiệp hoá mạnh mẽ, kéo theo là sự ô nhiễm môi trường do bụi sản xuất ngày một tăng, ảnh hưởng xấu tới sức khoẻ người lao động, đặc biệt là các ngành dệt, may với nguyên liệu là bông, len, sợi lanh... Tình trạng VMDƯ ở những ngành nghề này rất cao. Vì vậy, VMDƯ nghề nghiệp trong các nhà máy bông, len, vải sợi là đề tài đang được chú ý.
Hiện nay trong các phương pháp điều trị VMDƯ, điều trị giải mẫn cảm đặc hiệu (GMCĐH) là phương pháp điều trị theo cơ chế bệnh sinh mang lại hiệu quả cao hơn so với các phương pháp điều trị khác: tiến triển lâm sàng tốt hơn, đặc biệt giảm được chi phí trong điều trị. Trước đây DN chủ yếu được sử dụng theo đường tiêm dưới da và đã được khẳng định về hiệu quả điều trị, hiện nay DN sử dụng đường dưới lưỡi cũng đã được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi. Phương pháp này có ưu điểm đó là cách sử dụng đơn giản, hiệu quả và an toàn, đặc biệt có thể sử dụng đối với cả người lớn và trẻ em [6].
Tại Việt Nam, điều trị GMCĐH bệnh VMDƯ đường dưới lưỡi đã được áp dụng cho các DN khác nhau. Tuy nhiên, đối với VMDƯ do dị nguyên bụi bông (DNBB), chưa có nghiên cứu về hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi một cách toàn diện. Chính vì những lý do trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi bông.
2. Đánh giá những thay đổi về lâm sàng và một số xét nghiệm miễn dịch ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi bông được điều trị giải mẫn cảm đặc hiệu đường dưới lưỡi.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. BỆNH VIÊM MŨI DỊ ỨNG
1.1.1. Khái niệm và phân loại viêm mũi dị ứng
VMDƯ là tình trạng viêm niêm mạc mũi với vai trò của kháng thể (KT) immunoglobulin E (IgE), thường xảy ra do tiếp xúc với DN đường hô hấp, với các biểu hiện bệnh lý đặc trưng bởi các triệu chứng: ngứa mũi, hắt hơi, chảy mũi và tắc hoặc ngạt mũi. VMDƯ thường kèm theo viêm kết mạc dị ứng [7].
VMDƯ nghề nghiệp là một bệnh viêm tại mũi, đặc trưng bởi sự xuất hiện liên t ...  Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 8(9):2945-2952.
109.	Rak S., Yang W. H., Pedersen M. R., et al. (2006). Once-daily sublingual allergen-specific immunotherapy improves quality of life in patients with grass pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis: a double-blind, randomised study. Quality of Life Research, 16(2):191-201.
110.	Juniper E. F., Guyatt G. H., Griffith L. F., et al. (1996). Interpretation of rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire data. Journal of allergy and clinical immunology, 98(4):843-845.
111.	Maoua M., El Maalel O., Kacem I., et al. (2019). Quality of life and work productivity impairment of patients with allergic occupational rhinitis. Tanaffos, 18(1):58.
112.	Đoàn Thị Thanh Hà (2002). Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị miễn dịch viêm mũi dị ứng do dị nguyên bụi nhà. Luận án tiến sĩ Y học, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương.
113.	Koplin J. J., Allen K. J., Gurrin L. C., et al. (2013). The impact of family history of allergy on risk of food allergy: a population-based study of infants. International journal of environmental research and public health, 10(11):5364-5377.
114.	Wungouw H. I. S., Engka N., Surahmanto E. E., et al. (2019). The Relation between Family History of Allergy and the Prevalence of Allergic Rhinitis on Bakery Workers. Journal of Applied Medical Sciences:193-196.
115.	Durham S. R., Riis B. (2007). Grass allergen tablet immunotherapy relieves individual seasonal eye and nasal symptoms, including nasal blockage. Allergy, 62(8):954-957.
116.	Mungan D. (2015). Occupational allergic rhinitis: what do we know?. Current Treatment Options in Allergy, 2(1):10-19.
117.	Hox V., Steelant B., Fokkens W., et al. (2014). Occupational upper airway disease: how work affects the nose. Allergy, 69(3):282-291.
118.	Hom M. M., Bielory L. (2013). The anatomical and functional relationship between allergic conjunctivitis and allergic rhinitis. Allergy & Rhinology, 4(3):ar. 2013.4. 0067.
119.	Cauwenberge P. V., Bachert C., Passalacqua G., et al. (2000). Consensus statement* on the treatment of allergic rhinitis. Allergy, 55(2):116-134.
120.	Yuen A. P., Cheung S., Tang K. C., et al. (2007). The skin prick test resutls of 977 patients suffering from chronic rhinitis in Hong Kong. Hong Kong Med J, 13(2):131-6.
121.	Mostafa H. S., Qotb M., HusseinM. A., et al. (2019). Allergic rhinitis diagnosis: skin-prick test versus laboratory diagnostic methods. The Egyptian Journal of Otolaryngology, 35(3):262-268.
122.	Rasool R., Shera I., Nissar S., et al. (2013). Role of skin prick test in allergic disorders: A prospective study in Kashmiri population in light of review. Indian Journal of Dermatology, 58(1):12-12.
123.	Prasad R., Verma S. K., Dua R., et al. (2009). A study of skin sensitivity to various allergens by skin prick test in patients of nasobronchial allergy. Lung India, 26(3):71.
124.	Rha Y., Choi S. (2010). Association of IgE serum concentration, total eosinophil count with symptom severity in children with house dust mite allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2):AB172.
125.	Srivastava T., Shamanna K., Viswanatha B. (2018). Role of IgE and Absolute Eosinophil Count as Prognostic Markers to Determine the Optimum Duration of Therapy in the Management of Seasonal Allergic Rhinitis. Research in Otolaryngology, 7(2): 36-42
126.	Zhong H., Deng X., Song Z., et al. (2015). Immunological changes after ASIT in AD allergen‐specific immunotherapy and their potential correlation with clinical response in patients with atopic dermatitis patients sensitized to house dust mite. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 29(7):1318-1324.
127.	Smoldovskaya O., Feyzkhanova G., Voloshin S., et al. (2018). Allergen-specific IgE and IgG4 patterns among patients with different allergic diseases. World Allergy Organization Journal, 11(1):35.
128.	Rahnama B., Hazhirkarzar B., Ghaffari S. H. (2013). Serum level of immunoglobulins in patients with respiratory allergic diseases, Front. Immunol. Conference Abstract: 15th International Congress of Immunology (ICI).
129.	Kim W. J., Choi I. S., Kim C. S., et al. (2017). Relationship between serum IgA level and allergy/asthma. The Korean journal of internal medicine, 32(1):137.
130.	Scadding G. W., Calderon M. A., Shamji M. H., et al. (2017). Effect of 2 years of treatment with sublingual grass pollen immunotherapy on nasal response to allergen challenge at three years among patients with moderate to severe seasonal allergic rhinitis: The GRASS randomized clinical trial. JAMA, 317(6):615-625.
131.	Hoyte F. C. N., Nelson H. S. (2018). Recent advances in allergic rhinitis. F1000Research, 7(F1000 Faculty Rev):1333.
132.	Smith H., White P., Annila I., et al. (2004). Randomized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy to treat seasonal allergic rhinitis. Journal of allergy and clinical immunology, 114(4):831-837.
133.	Tahamiler R., Saritzali G., Canakcioglu S. (2007). Long‐term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis. The Laryngoscope, 117(6):965-969.
134.	Nguyễn Trọng Tài (2010). Nghiên cứu giảm mẫn cảm đặc hiệu bằng đường dưới lưỡi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên Dermatophagoides pteronyssinus. Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
135.	Passali D., Bellussi L. M., Gregori D, et al. (2012). Nasal obstruction as a key symptom in allergic rhinitis: efficacy and safety of a medical device in children. Otolaryngologia Polska, 66(4):249-253.
136.	Durham S. R., Penagos M. (2016). Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis?. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 137(2):339-349. e10.
137.	Mehuys E., Gevaert P., Adriaens E., et al. (2014). Self-Medication in Persistent Rhinitis: Overuse of Decongestants in Half of the Patients. J Allergy Clin Immunol Pract, 2(3):313-9.
138.	Ibekwe P. U., Ibekwe T. S. (2016). Skin prick test analysis in allergic rhinitis patients: a preliminary study in Abuja, Nigeria. Journal of allergy, 2016: 3219104.
139.	Asha'ari Z. A., Yusof S., Ismail R., et al. (2010). Clinical features of allergic rhinitis and skin prick test analysis based on the ARIA classification: a preliminary study in Malaysia, Annals Academy of Medicine Singapore, 39(8):619.
140.	Stylianou E., Ueland T., Borchsenius F., et al. (2016). Specific allergen immunotherapy: effect on IgE, IgG4 and chemokines in patients with allergic rhinitis. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation, 76(2):118-127.
141.	Viswanathan R. K., Busse W. W. (2012). Allergen immunotherapy in allergic respiratory diseases: from mechanisms to meta-analyses. Chest, 141(5):1303-1314.
142.	Heeringa J. J., Mckenzie C. I., Varrese N., et al. (2020). Induction of IgG2 and IgG4 B‐cell memory following sublingual immunotherapy for ryegrass pollen allergy. Allergy, 75(5): 1121-1132.
143.	Taketomi E. A., Miranda J. S., Júnior J. P. C., et al. (2017), Allergen-Specific Immunotherapy Follow-Up by Measuring Allergen-Specific IgG as an Objective Parameter. InTech, 382- 401.
144.	Jutel M., Jaeger L., Suck R., et al. (2005). Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 116(3):608-613.
145.	Queirós M. G., Silva D. A., Siman I. L., et al. (2013). Modulation of mucosal/systemic antibody response after sublingual immunotherapy in mite‐allergic children. Pediatric Allergy and Immunology, 24(8):752-761.
146.	Scadding G. (2014). Cytokine profiles in allergic rhinitis. Current allergy and asthma reports, 14(5):435.
147.	Ciprandi G., De Amici M., Murdaca G., et al. (2009). Serum interleukin‐17 levels are related to clinical severity in allergic rhinitis. Allergy, 64(9):1375-1378.
148.	Qiu Q., Lu H., Lu C., et al. (2012). Variations in TGF-beta, IL-10, and IL-17 after specific immunotherapy and correlations with symptoms in patients with allergic rhinitis. Journal of investigational allergology & clinical immunology, 22(4):311.
149.	Dienz O., Rincon M. (2009). The effects of IL-6 on CD4 T cell responses. Clinical immunology, 130(1):27-33.
150.	Pasare C., Medzhitov R. (2003). Toll pathway-dependent blockade of CD4+ CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells, Science, 299(5609):1033-1036.
151.	Neveu W. A., Allard J. L., Raymond D. M., et al. (2010). Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function. Respiratory research, 11(1):28.
152.	Petti F. B., Liguori A., Ippoliti F. (2002). Study on cytokines IL-2, IL-6, IL-10 in patients of chronic allergic rhinitis treated with acupuncture. Journal of traditional Chinese medicine, 22(2):104-111.
153.	Barberi S., Villa M. P., Pajno G. B., et al. (2011). Immune response to sublingual immunotherapy in children allergic to mites. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 25(4):627-634.
154.	Chung F. (2001). Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-γ. Mediators of Inflammation, 10(2): 51-9.
155.	Cox L. S, Larenas Linnemann D., Nolte H., et al. (2006). Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. Journal of allergy and clinical immunology, 117(5):1021-1035.
156.	Uğuz A., Sanlioğlu S., Yüzbey S., et al. (2005). The effect of cetirizine on IFN-γ and IL-10 production in children with allergic rhinitis. The Turkish journal of pediatrics, 47:111-115.
157.	Ciprandi G., De Amici M., Tosca M. A., et al. (2009). Sublingual immunotherapy affects specific antibody and TGF-β serum levels in patients with allergic rhinitis.International journal of immunopathology and pharmacology, 22(4):1089-1096.
158.	Reich M., Zwacka G., Markert U. R. (2003), Nonspecific plasma proteins during sublingual immunotherapy. Local Immunotherapy in Allergy, 82: 99-108.
159.	Vandenplas O., Suarthana E., Rifflart C., et al. (2020). The impact of work-related rhinitis on quality of life and work productivity: a general workforce-based survey. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 8(5):1583-1591. e5.
160.	Pfaar O., Demoly P., Wijk R. G., et al. (2014). Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy, 69(7):854-867.
161.	Camelo-Nunes I. C., Solé D. (2010). Allergic rhinitis: indicators of quality of life. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 36(1):124-133.
162.	Passalacqua G., Węgrzyn A. N., Canonica G. W. (2017). Local side effects of sublingual and oral immunotherapy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5(1):13-21.
163.	Demoly P., Corren J., Creticos P., et al. (2021). A 300 IR sublingual tablet is an effective, safe treatment for house dust mite-induced allergic rhinitis: An international, double-blind, placebo-controlled, randomized phase III clinical trial. J Allergy Clin Immunol, 147(3):1020-1030.e10.