Luận án Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế dược chất phóng xạ ¹⁸F-NaF cho PET/CT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN KHẮC THẤT
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
ĐIỀU CHẾ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ
18F-NaF CHO PET/CT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN KHẮC THẤT
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
ĐIỀU CHẾ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ
18F-NaF CHO PET/CT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
MÃ SỐ: 62 72 04 02
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh
PGS. TS. Lê Ngọc Hà
HÀ NỘI - 2021
Lời cam đoan
Luận án được tôi hoàn thành dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Linh
và PGS.TS. Lê Ngọc Hà. Tôi xin cam đoan những kết quả trình bày trong luận án
là do bản thân tôi đã thực hiện trong thời gian làm nghiên cứu sinh. Cụ thể, chương
1 là phần tổng quan giới thiệu những vấn đề cơ sở có liên quan đến luận án. Trong
chương 2 và chương 3, tôi sử dụng các kết quả nghiên cứu mà tôi đã thực hiện cùng
với thầy hướng dẫn và các đồng nghiệp của tôi. Cuối cùng, tôi xin khẳng định các
kết quả có trong luận án "Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế dược chất
phóng xạ 18F-NaF cho PET/CT" là kết quả mới, không trùng lặp với kết quả của
các luận án và công trình đã công bố.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2021
Nguyễn Khắc Thất
i
Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Trần Linh
và PGS.TS. Lê Ngọc Hà là những người thầy đáng kính đã tận tình hướng dẫn,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công
nghiệp Dược, Bộ môn Dược lý, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học -
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Trung tâm máy gia tốc, Khoa Y học Hạt nhân -
Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108, Viện Kỹ thuật Hạt nhân đã nhiệt tình giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành biết ơn Thủ trưởng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội
108 đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên
cứu và hoàn thành luận án này.
Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, vợ con, người thân, bạn bè và đồng
nghiệp đã luôn bên cạnh và động viên tôi trong quá trình học tập cũng như trong
cuộc sống.
Luận án được hỗ trợ một phần từ đề tài Khoa học và Công nghệ "Nghiên
cứu điều chế thuốc phóng xạ 18F-SODIUMFLUORIDE và 32P-CHROMIC PHOS-
PHATE.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2021
Nguyễn Khắc Thất
ii
Mục lục
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Danh sách thuật ngữ viết tắt vi
Danh sách các bảng vii
Danh sách hình vẽ ix
Đặt vấn đề 1
Chương 1 Tổng quan 3
1.1 Giới thiệu về kỹ thuật chụp hình phân tử . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Vai trò của dược chất phóng xạ trong kỹ thuật chụp hình PET . . . . 4
1.3 Hóa phóng xạ của 18F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.1 Khái niệm chung về hóa phóng xạ . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.2 Hóa phóng xạ của 18F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.3.3 Điều chế dược chất phóng xạ dán nhãn 18F cho PET . . . . . . 8
1.4 Tự động hóa và tự động trong sản xuất 18F-NaF . . . . . . . . . . . 9
1.4.1 Thiết bị tự động trong tổng hợp hóa phóng xạ 18F . . . . . . . 10
1.4.2 Một số module điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.4.3 Quy trình điều chế 18F-NaF trên một số module tự động . . . . 12
1.5 Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm 18F-NaF theo một số Dược điển . . . . 13
1.6 Vai trò của 18F-NaF PET/CT trong lâm sàng . . . . . . . . . . . . . 15
Chương 2 Đối tượng, nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 20
2.1 Đối tượng nghiên cứu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2.2 Thiết bị . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.3 Phương pháp nghiên cứu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.3.1 Nghiên cứu gia công kit điều chế 18F-NaF và chế tạo module . 22
2.3.2 Phương pháp điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
iii
2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng và tính chất của sản phẩm . . 25
2.3.4 Thẩm định quy trình điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . 28
2.3.5 Đánh giá khả năng ứng dụng và độc tính cấp của 18F-NaF . . . 29
2.3.6 Phương pháp xử lý số liệu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Chương 3 Kết quả nghiên cứu 35
3.1 Chế tạo module và kit tổng hợp dược chất phóng xạ 18F-NaF . . . . 35
3.1.1 Chế tạo bộ kit tổng hợp 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3.1.2 Thiết kế tổng thể module . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.1.3 Thiết kế tổng thể bộ điều khiển . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.1.4 Chế tạo module điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.1.5 Đánh giá độ ổn định hoạt động của kit và module tự chế tạo . . 40
3.1.6 Bước đầu thử nghiệm trên mẫu nóng . . . . . . . . . . . . . . 42
3.2 Chuẩn hóa phương pháp xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ . . . . 44
3.2.1 Dựng đường chuẩn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.2.2 Độ chính xác . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.2.3 Độ đúng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2.4 Độ lặp lại . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.2.5 Chuẩn hóa nhận diện và độ tinh khiết hóa phóng xạ . . . . . . 47
3.3 Xác định độ pha loãng mẫu 18F-NaF phù hợp với mẫu thử nhanh . . 49
3.4 Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . 50
3.4.1 Ảnh hưởng của thể tích dung dịch NaCl 0,9% và nước rửa . . . 50
3.4.2 Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất điều chế . . . . . . . . 52
3.4.3 Điều chế 18F-NaF quy mô 100 mCi/mẻ . . . . . . . . . . . . 53
3.4.4 Quy trình điều chế 18F-NaF quy mô 1000 mCi/mẻ . . . . . . . 54
3.5 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . 58
3.5.1 Yêu cầu về chất lượng sản phẩm . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.5.2 Phương pháp thử . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.6 Đánh giá độ ổn định của 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.7 Thẩm định quy trình điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7.1 Mục đích yêu cầu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7.2 Phạm vi áp dụng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7.3 Danh mục thiết bị . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7.4 Thông số thẩm định . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7.5 Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu . . . . . . . . . . . 69
3.8 Thử nghiệm phân bố phóng xạ của 18F-NaF trên chuột nhắt . . . . . 69
3.9 Đánh giá phân bố phóng xạ của 18F-NaF trên thỏ . . . . . . . . . . 74
3.9.1 Đánh giá phân bố 18F-NaF ở hệ thống xương . . . . . . . . . 74
iv
3.9.2 So sánh bán định lượng hoạt độ phóng xạ 18F-NaF . . . . . . . 75
3.9.3 So sánh hình ảnh chụp 18F-NaF PET/CT với 99mTc-MDP SPECT 80
3.10 Nghiên cứu độc tính của 18F-NaF trên động vật . . . . . . . . . . . 81
3.10.1 Ảnh hưởng của 18F-NaF đến tình trạng toàn thân . . . . . . . 81
3.10.2 Ảnh hưởng của 18F-NaF đến các thông số huyết học . . . . . 82
3.10.3 Ảnh hưởng của 18F-NaF đến các thông số sinh hóa . . . . . . 84
3.10.4 Thay đổi về mô bệnh học . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Chương 4 Bàn luận 90
4.1 Xây dựng được công thức và điều chế 18F-NaF tự động . . . . . . . 90
4.1.1 kit tổng hợp 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
4.1.2 Module điều khiển kit tổng hợp tự động . . . . . . . . . . . . 93
4.1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp 18F-NaF . . . 95
4.2 Một số lưu ý trong quy trình điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . 96
4.3 Chất lượng của 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
4.3.1 Vai trò của cột cationit (Carboxyl methyl, CM) . . . . . . . . 97
4.3.2 Vai trò của cột QMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.3.3 Chất lượng của 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.4 Thẩm định quy trình tổng hợp 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . 101
4.5 Đánh giá tiền lâm sàng của 18F-NaF trên mô hình động vật . . . . . 102
4.5.1 Phân bố hoạt độ phóng xạ 18F-NaF ở xương và một số cơ quan 102
4.5.2 Độc tính cấp của 18F-NaF trên chuột . . . . . . . . . . . . . . 106
4.6 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Kết luận . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Đề xuất . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Danh mục các công trình đã công bố . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Tài liệu tham khảo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Phụ lục . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
v
Danh sách thuật ngữ viết tắt
STT Tên Viết tắt
1 Cộng sự CS
2 Cột trao đổi ion mạnh SAX
3 Chụp cắt lớp vi tính CT
4 Chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon SPECT
5 Chụp cộng hưởng từ MRI
6 Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Haa Kỳ FDA
7 Dược chất phóng xạ DCPX
8 Dược điển Anh BP
9 Dược điển Châu Âu EP
10 Dược điển Mỹ USP
11 Đồng vị phóng xạ ĐVPX
12 Hiệu suất EOS
13 Hiệu suất hiệu chỉnh EOB
14 Hóa phóng xạ HPX
15 Hoạt độ phóng xạ HĐPX
16 Hoạt độ phóng xạ riêng HĐPXR
17 Hội hóa học thế giới IUPAC
18 Mức pha loãng chuẩn tối đa MVD
19 Phương pháp xét nghiệm nội độc tố vi khuẩn LAL
20 Phương pháp tách chất pha rắn SPE
21 Sắc ký bản mỏng TLC
22 Sắc ký lỏng hiệu năng cao áp HPLC
23 Tổ chức Hợp tác và Phát triển kinh tế OECD
24 Trung Ương Quân Đội 108 TUWQDD108
25 Thiết bị kiểm nghiệm thuốc PTS
26 Natri clorid dung dịch NaCl
27 Fluorodeoxyglucose 18F-FDG
28 18F-sodium fluoride 18F-NaF
29 18F-fluoromethylcholine 18F-FCH
30 18F-fluorothymidine 18F-FLT
31 99mTc-methylen diphosphat 99mTc-MDP
vi
Danh sách bảng
1.1 So sánh một số đặc điểm của các kỹ thuật chụp hình phân tử . . . . 4
1.2 Một số đồng vị phóng xạ cho PET . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3 Một số module điều chế 18F-NaF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.4 Kết quả tổng hợp 18F-NaF trên một số module . . . . . . . . . . . . 12
1.5 Chỉ tiêu yêu cầu đối với 18F-NaF theo một số Dược điển . . . . . . . 14
1.6 So sánh đặc tính hoá dược phóng xạ của 18F-NaF và 99mTc-MDP . . 17
1.7 So sánh xạ hình xương với 18F-NaF và 99mTc . . . . . . . . . . . . 18
2.1 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu . . . . . . . . . . . 20
2.2 Thành phần công thức dược chất phóng xạ 18F-NaF . . . . . . . . . 23
2.3 Các thông số chính trong tổng hợp và chia liều 18F-NaF . . . . . . . 24
2.4 Các chỉ tiêu yêu cầu chuẩn hóa theo ICH Q2(R1) . . . . . . . . . . 26
2.5 Bảng thông số kiểm tra nội độc tố trên PTS . . . . . . . . . . . . . 27
3.1 Các bước vận hành kit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2 Kết quả kiểm tra độ ổn định của kit và module . . . . . . . . . . . . 41
3.3 Kết quả kiểm tra sai số vận chuyển dung môi . . . . . . . . . . . . 41
3.4 Hiệu suất điều chế của mẫu 18F-NaF. . . . . . . . .  ... . International journal of
radiation applications and instrumentation. Part A. Applied radiation and iso-
topes, 41(12):1225–1227.
116
[50] Jewett, D., Potocki, J., and Ehrenkaufer, R. E. (1984). A gas-solid-phase
microchemical method for the synthesis of acetyl hypofluorite.
[51] Kasbollah, A., Eu, P., Cowell, S., and Deb, P. (2013). Review on produc-
tion of 89zr in a medical cyclotron for PET radiopharmaceuticals. Journal of
nuclear medicine technology, 41(1):35–41.
[52] Keidar, Z., Israel, O., and Krausz, Y. (2003). SPECT/CT in tumor imaging:
technical aspects and clinical applications. In Seminars in nuclear medicine,
volume 33, pages 205–218. Elsevier.
[53] Kirk, K. L. (2008). Fluorination in medicinal chemistry: methods, strate-
gies, and recent developments. Organic Process Research & Development,
12(2):305–321.
[54] Krasikova, R. (2007). Synthesis modules and automation in F-18 labeling.
In PET chemistry, pages 289–316. Springer.
[55] Lasne, M.-C., Perrio, C., Rouden, J., Barré, L., Roeda, D., Dolle, F., and
Crouzel, C. (2002). Chemistry of β+-emitting compounds based on fluorine-
18. In Contrast Agents II, pages 201–258. Springer.
[56] Leonardi, N. M., Casale, G. A., Nicolini, J., Zubata, P. D., Salgueiro, M. J.,
and Zubillaga, M. B. (2012). Validation of a paper chromatographic method-
ology as an alternative for determination of the radiochemical purity of Na18F.
Journal of Nuclear Medicine Technology, 40(4):271–274.
[57] Liu, A., Dence, C. S., Welch, M. J., and Katzenellenbogen, J. A. (1992).
Fluorine-18-labeled androgens: radiochemical synthesis and tissue distribution
studies on six fluorine-substituted androgens, potential imaging agents for pro-
static cancer. Journal of Nuclear Medicine, 33(5):724–734.
[58] Mccullough, K. Z. and Weidner-Loeven, C. (1992). Variability in the lal test:
comparison of three kinetic methods for the testing of pharmaceutical products.
J Parenter Sci Technol, 46(3):69–72.
[59] Mihon, M., Tuta, C., Lavric, V., Niculae, D., and Draganescu, D. (2015).
Quality control and stability study of the sodium fluoride injection [18F] NaF.
Farmacia, 63(5):765–769.
[60] Moore, M. D., Quinn, K., Claggett, S., Lazari, M., Shah, G. J., Satyamurthy,
N., Phelps, M. E., and van Dam, R. M. (2012). ARC-P HS+: A versatile ra-
diosynthesizer for the production of pet tracers.
[61] Myers, R. (2003). The basics of chemistry. Greenwood Publishing Group.
117
[62] Nandy, S., Rajan, M., Soni, P., and Rangarajan, V. (2007). Production of
sterile [f-18] naf for skeletal pet imaging. Indian J. Nucl. Med, 281:16–23.
[63] Nascimento, L. T., Silveira, M. B., Ferreira, S. M., Silva, J. B., et al. (2017).
Comparison between Two Ethanolic Solutions for 3’-Deoxy-3’-[18 F] Fluo-
rothymidine Elution. Advances in Chemical Engineering and Science, 7(01):23.
[64] Nawata, S., Kaneta, T., Ogawa, M., Ishiwata, Y., Kobayashi, N., Shishikura-
Hino, A., Yoshida, K., Inaba, Y., Saito, T., and Inoue, T. (2017). Differences
in sodium fluoride-18 uptake in the normal skeleton depending on the location
and characteristics of the bone. Nuklearmedizin, 56(03):91–96.
[65] Oecd, O. (1981). Guidelines for the testing of chemicals. Test Guideline,
201.
[66] Park, J. H., Lee, H. J., Park, H. S., Jo, B. M., Moon, B. S., Lee, I. W., Lee,
B. C., and Kim, S. E. (2014). Development of the ‘one-click’18F-NaF module.
Journal of Nuclear Medicine, 55(supplement 1):2517–2517.
[67] Peters, M. J., Wierts, R., Jutten, E. M., Halders, S. G., Willems, P. C., and
Brans, B. (2015). Evaluation of a short dynamic 18 F-fluoride PET/CT scan-
ning method to assess bone metabolic activity in spinal orthopedics. Annals of
nuclear medicine, 29(9):799–809.
[68] Pharmacopeia, U. (2009). Sodium Fluoride F 18 Injection.
[69] Pharmacopoeia, J. et al. (2013). European pharmacopoeia. Strasbourg:
Council of Europe.
[70] Pharmacopoeia, U. S. (2016). Usp39. In The USP Convention. Rockville.
[71] Phelps, M. E. (2000). Positron emission tomography provides molecular
imaging of biological processes. Proceedings of the National Academy of Sci-
ences, 97(16):9226–9233.
[72] Phelps, M. E. (2004). PET: molecular imaging and its biological applica-
tions. Springer Science & Business Media.
[73] Pillai, M. and Haji-Saeid, M. (2008). Cyclotron produced radionuclides:
Principles and practice. IAEA, Vienna.
[74] Pretze, M., Wa¨ngler, C., and Wa¨ngler, B. (2014). 6-[18F] fluoro-l-dopa: A
well-established neurotracer with expanding application spectrum and strongly
improved radiosyntheses. BioMed research international, 2014.
118
[75] Qaim, S. M. (2019). Medical Radionuclide Production: Science and Tech-
nology. Walter de Gruyter GmbH & Co KG.
[76] Radioisotopes, I. and No, R. S. (2012). Cyclotron produced radionuclides:
Operation and maintenance of gas and liquid targets. International Atomic En-
ergy Agency, Vienna.
[77] Ray, P., Pimenta, H., Paulmurugan, R., Berger, F., Phelps, M., Iyer, M., and
Gambhir, S. (2002). Noninvasive quantitative imaging of protein–protein inter-
actions in living subjects. Proceedings of the National Academy of Sciences,
99(5):3105–3110.
[78] Rockville, M. (2009). Substance abuse and mental health services adminis-
tration. Center for Substance Abuse Treatment.
[79] Saha, G. (2005). Basics of pet imaging-physics, chemistry, and regulations
springer verlag. New York.
[80] Saha, G. B. and Saha, G. B. (2010). Fundamentals of nuclear pharmacy,
volume 6. Springer.
[81] Satyamurthy, N., Amarasekera, B., Alvord, C. W., Barrio, J. R., and Phelps,
M. E. (2002). Tantalum [18O] water target for the production of [18F] fluoride
with high reactivity for the preparation of 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-glucose.
Molecular Imaging & Biology, 4(1):65–70.
[82] Schlyer, D., Van den Winkel, P., Ruth, T., Vora, M., Pillai, M., and Haji-
Saeid, M. (2008). Cyclotron produced radionuclides: Principles and practice.
IAEA Technical Reports Series, page 465.
[83] Schlyer, D. J., Firouzbakht, M. L., and Wolf, A. P. (1993). Impurities in the
[18O] water target and their effect on the yield of an aromatic displacement
reaction with [18F] fluoride. Applied radiation and isotopes, 44(12):1459–
1465.
[84] Segall, G., Delbeke, D., Stabin, M. G., Even-Sapir, E., Fair, J., Sajdak, R., and
Smith, G. T. (2010). Snm practice guideline for sodium 18f-fluoride PET/CT
bone scans 1.0. Journal of Nuclear Medicine, 51(11):1813–1820.
[85] Shih, I. H. (2014). DEVELOPMENT OF A MULTI-PURPOSE AUTO-
MATED SYNTHESIS MODULE FOR PRODUCTION OF NOVEL PET RA-
DIOPHARMACEUTICALS.
[86] Silveira, M. B., Soares, M. A., Valente, E. S., Waquil, S. S., Ferreira, A. V.,
Santos, R. G. d., and Silva, J. B. d. (2010). Synthesis, quality control and
119
dosimetry of the radiopharmaceutical 18f-sodium fluoride produced at the Cen-
ter for Development of Nuclear Technology-CDTN. Brazilian Journal of Phar-
maceutical Sciences, 46(3):563–569.
[87] Sood, S., Firnau, G., and Garnett, E. (1983). Radiofluorination with xenon
difluoride: a new high yield synthesis of [18F] 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose. The
International journal of applied radiation and isotopes, 34(4):743–745.
[88] Spencer, S. S., Theodore, W. H., and Berkovic, S. F. (1995). Clinical appli-
cations: Mri, spect, and pet. Magnetic resonance imaging, 13(8):1119–1124.
[89] Strauss, L. G. and Conti, P. S. (1991). The applications of pet in clinical
oncology. Journal of nuclear medicine, 32(4):623–648.
[90] Thrall, J. H. and Ziessman, H. A. (2001). Nuclear medicinethe requisites.
Mosby,.
[91] Tran Manh Thang, Mai Van Vinh, D. T. T. N. Q. A. L. T. T. H. P. M. D. N.
T. A. N. V. S. N. T. H. D. Q. B. N. X. V. N. T. K. D. (2019). Preparation of
18f-naf radiopharmaceuticals using home-made automatic synthesis module at
hanoi irradiation center. Nuclear Science and Technology, 9(10):41–51.
[92] Valdés-Martínez, A., Kraft, S. L., Brundage, C. M., Arceneaux, B. K., Stew-
art, J. A., and Gibbons, D. S. (2012). Assessment of blood pool, soft tissue, and
skeletal uptake of sodium fluoride f 18 with positron emission tomography–
computed tomography in four clinically normal dogs. American journal of
veterinary research, 73(10):1589–1595.
[93] Valk, P. E., Delbeke, D., Bailey, D. L., Townsend, D. W., and Maisey, M. N.
(2006). Positron emission tomography: clinical practice. Springer Science &
Business Media.
[94] Vargas, H. A., Wassberg, C., Fox, J. J., Wibmer, A., Goldman, D. A., Kuk, D.,
Gonen, M., Larson, S. M., Morris, M. J., Scher, H. I., et al. (2014). Bone metas-
tases in castration-resistant prostate cancer: associations between morphologic
CT patterns, glycolytic activity, and androgen receptor expression on PET and
overall survival. Radiology, 271(1):220–229.
[95] Vierikko, T. (2010). Computed tomography screening for lung diseases
among asbestos-exposed workers.
[96] Wang, B., Feng, W., Wang, M., Wang, T., Gu, Y., Zhu, M., Ouyang, H., Shi,
J., Zhang, F., Zhao, Y., et al. (2008). Acute toxicological impact of nano-and
120
submicro-scaled zinc oxide powder on healthy adult mice. Journal of Nanopar-
ticle Research, 10(2):263–276.
[97] Win, A. Z. and Aparici, C. M. (2014). Normal suv values measured from
naf18-pet/ct bone scan studies. PLoS One, 9(9):e108429.
[98] Workman, R. B. and Coleman, R. E. (2006). Fundamentals of pet and pet/ct
imaging. In PET/CT, pages 1–22. Springer.
[99] Yonai, S., Baba, M., Nakamura, T., Yokobori, H., and Tahara, Y. (2008).
Extension of spallation-based BNCT concept to medium-to high-energy accel-
erators. Journal of nuclear science and technology, 45(5):378–383.
121
PH
Ụ
LỤ
C
H
ìn
h
1:
M
ô
bệ
nh
họ
c
ga
n
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
cá
it
iê
m
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
24
gi
ờ
122
H
ìn
h
2:
M
ô
bệ
nh
họ
c
ga
n
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
đự
c
ti
êm
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
24
gi
ờ
123
H
ìn
h
3:
M
ô
bệ
nh
họ
c
ga
n
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
cá
it
iê
m
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
14
ng
ày
124
H
ìn
h
4.
5.
H
ìn
h
4:
M
ô
bệ
nh
họ
c
ga
n
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
đự
c
ti
êm
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
14
ng
ày
125
H
ìn
h
5:
M
ô
bệ
nh
họ
c
th
ận
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
cá
it
iê
m
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
24
gi
ờ
126
H
ìn
h
6:
M
ô
bệ
nh
họ
c
th
ận
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
đự
c
ti
êm
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
24
gi
ờ
127
H
ìn
h
7:
M
ô
bệ
nh
họ
c
th
ận
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
cá
it
iê
m
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
14
ng
ày
128
H
ìn
h
8:
M
ô
bệ
nh
họ
c
th
ận
củ
a
ch
uộ
tn
hắ
tt
rắ
ng
đự
c
ti
êm
1
8
F
-N
aF
li
ều
17
,1
m
C
i/
kg
sa
u
14
ng
ày
129