Luận án Nghiên cứu tác dụng lên hành vi và chuyển hóa lipid máu của nano Alginate/Chitosan/Lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì

,
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THỊ HOA
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG 
LÊN HÀNH VI VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU 
CỦA NANO ALGINATE/CHITOSAN/LOVASTATIN 
TRÊN CHUỘT CỐNG GÂY MÔ HÌNH BÉO PHÌ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2022
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THỊ HOA
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG 
LÊN HÀNH VI VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA NANO ALGINATE/CHITOSAN/LOVASTATIN TRÊN CHUỘT CỐNG GÂY MÔ HÌNH BÉO PHÌ
Chuyên ngành: Khoa học Y sinh
Mã số: 9720101
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. PHẠM MINH ĐÀM
2. PGS. TS. CẤN VĂN MÃO
HÀ NỘI – 2022LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
	Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố.
Tác giả
Nguyễn Thị Hoa
LỜI CẢM ƠN
	Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn những người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu khoa học trong quá trình học tập và thực hiện luận án này.
	Tôi xin chân thành cảm ơn các Bộ môn-Khoa-Trung tâm đã tạo mọi điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
	Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo cơ sở đào tạo và các cơ sở hợp tác nghiên cứu đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.
	Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Chồng, Con và gia đình luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống, học tập và công tác.
Nghiên cứu sinh
	 Nguyễn Thị Hoa
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN	iii
LỜI CẢM ƠN	iv
MỤC LỤC	v
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT	vii
DANH MỤC CÁC BẢNG	viii
DANH MỤC CÁC HÌNH	x
I. ĐẶT VẤN ĐỀ	1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU	3
1.1. Tổng quan về béo phì	3
1.1.1. Khái niệm béo phì	3
1.1.2. Tình hình béo phì trên Thế giới và Việt Nam	3
1.1.3. Nguyên nhân và hậu quả của béo phì	6
1.1.4. Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương	12
1.1.5. Các thuốc điều trị béo phì	15
1.2. Gây mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm	20
1.2.1. Các mô hình gây béo phì bằng phẫu thuật hoặc hóa chất	20
1.2.2. Các mô hình biến đổi gen	22
1.2.3. Các mô hình động vật béo phì khác	27
1.2.4. Mô hình chuột béo phì bằng thức ăn cao năng	28
1.2.5. Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm	31
1.2.6. Các phương pháp đánh giá hành vi trên động vật thực nghiệm	33
1.3. Tổng quan về nano Alginate/Chitosan/Lovastatin	34
1.3.1. Chitosan	34
1.3.2. Alginate	36
1.3.3. Alginate/Chitosan	37
1.3.4. Lovastatin và tổ hợp polymer mang thuốc	38
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU	44
2.1. Đối tượng nghiên cứu	44
2.2. Phương pháp nghiên cứu	45
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu	45
2.2.2. Phương tiện, dụng cụ và hóa chất	45
2.2.3. Quy trình nghiên cứu	48
2.3. Xử lý số liệu	56
2.4. Đạo đức nghiên cứu	56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU	57
3.1. Kết quả về gây mô hình béo phì trên chuột cống 	57
3.1.1. Các chỉ số sinh trắc học và tiêu thụ thức ăn, nước uống	57
3.1.2. Kết quả về nồng độ một số thành phần lipid máu và glucose máu	61
3.1.3. Kết quả về hành vi của động vật gây mô hình	63
3.1.4. Kết quả về mô bệnh học của động vật gây mô hình	71
3.2. Kết quả về tác dụng lên hành vi và rối loạn chuyển hóa lipid máu của nano Alginate/Chitosan/Lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì 	73
3.2.1. Các chỉ số sinh trắc học và tiêu thụ thức ăn, nước uống giai đoạn can thiệp dùng dược chất	73
3.2.2. Tác dụng lên rối loạn lipid máu và glucose máu giai đoạn can thiệp	77
3.2.3. Tác dụng lên hành vi động vật sau can thiệp dùng dược chất	84
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN	101
4.1. Đánh giá sự biến đổi hành vi và chuyển hóa lipid máu trên chuột cống gây mô hình béo phì 	101
4.1.1. Những thay đổi về sinh trắc học	101
4.1.2. Thay đổi chuyển hóa lipid máu và glucose máu	105
4.1.3. Đánh giá sự biến đổi hành vi	107
4.2. Đánh giá tác dụng lên hành vi và chuyển hóa lipid máu của nano Alginate/Chitosan/Lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì 	112
4.2.1. Tác động lên các chỉ số sinh trắc học	112
4.2.2. Tác dụng lên một số chỉ số lipid máu và glucose máu	113
4.2.3. Tác dụng lên hành vi	117
KẾT LUẬN	124
KIẾN NGHỊ	127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN	128
TÀI LIỆU THAM KHẢO	129
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ tiếng Anh (tiếng Việt)
1
ANOVA
Analysis of variance (phân tích phương sai)
2
ARC
Arcuate nucleus of the hypothalamus (nhân cung vùng dưới đồi)
3
AgRP
Agouti-related protein (protein liên quan màu lông hung)
4
BAT
Brown adipose tissue (mô mỡ nâu)
5
cAMP
Cyclic adenosine monophosphate (AMP vòng)
6
CART
Cocaine- and amphetamine-regulated transcript
(phiên mã điều hòa liên quan cocaine và amphetamine)
7
CCK
Cholecystokinin
8
CRH
Corticotropin-releasing hormone (hormone giải phóng ACTH).
9
DMN
Dorsomedial nucleus (nhân lưng bên)
10
ERK
Extracellular signal-regulated kinase 
(kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào)
11
GABA
Gamma-Aminobutyric acid (axít Gamma-Aminobutyric)
12
GLP-1
Glucagon-like peptide 1 (peptid giống glucagon-1)
13
HA
Hypothalamus (vùng dưới đồi)
14
HDL-cholesterol
High density lipoprotein cholesterol (cholesterol tỷ trọng cao)
15
LDL-cholesterol
Low density lipoprotein cholesterol (cholesterol tỷ trọng thấp)
16
LH
Lateral hypothalamus (vùng dưới đồi bên)
17
MCH
Melanin-concentrating hormone (hormon tập trung melanin)
18
MC3R
Melanocortin receptor 3 (thụ thể melanocortin 3)
19
MC4R
Melanocortin receptor 4 (thụ thể melanocortin 4)
20
α-MSH
Alpha-melanocyte-stimulating hormone 
(hormon kích thích tế bào sắc tố alpha)
21
NA
Nucleus accumbens (nhân vân bụng)
22
NPY
Neuropeptide Y (peptid thần kinh Y)
23
NPYR
Neuropeptide Y receptor (thụ thể peptid thần kinh Y)
24
NTS
Nucleus of the solitary tract (nhân bó đơn độc)
25
PKA
Protein kinase A
26
PVN
Paraventricular nucleus (nhân cạnh thất)
27
VMN
Ventromedial nucleus (nhân bụng giữa)
28
VTA
Ventral tegmental area (vùng mái bụng)
29
WAT
White adipose tissue (mô mỡ trắng)
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1.	Phân độ béo phì theo chỉ số BMI cho người Châu Âu và Mỹ.	3
1.2.	Chiến lược cho các thuốc có thể dẫn tới giảm cân.	15
2.1.	Thành phần các chất trong thức ăn cho chuột (g/kg) hai chế độ ăn.	45
3.1.	Tỷ lệ thể trọng/chiều dài của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	59
3.2.	Thức ăn tiêu thụ (gram) và năng lượng (kcal) tương ứng của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	60
3.3.	Nước uống tiêu thụ (mililit) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	60
3.4.	Nồng độ glucose máu (mmol/L) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	61
3.5.	Nồng độ triglycerid máu (mmol/L) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	62
3.6.	Nồng độ cholesterol máu (mmol/L) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	62
3.7.	Nồng độ HDL-cholesterol (mmol/L) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	63
3.8.	Nồng độ LDL-cholesterol (mmol/L) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	63
3.9.	Quãng đường và thời gian chuột bơi ở góc phần tư của mê lộ nước sau khi bỏ platform của hai nhóm chuột.	70
3.10.	Thoái hóa mỡ ở các mô tạng của hai nhóm chuột nghiên cứu qua giai đoạn gây mô hình thực nghiệm béo phì.	71
3.11.	Tỷ lệ thể trọng/chiều dài của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	75
3.12.	Thức ăn tiêu thụ (gram) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	76
3.13.	Nước uống tiêu thụ (mililit) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	76
3.14.	Nồng độ glucose máu (mmol/L) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	77
3.15.	Nồng độ triglycerid máu (mmoll/L) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	78
Bảng
Tên bảng
Trang
3.16.	Nồng độ cholesterol máu (mmol/L) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần điều trị.	79
3.17.	Nồng độ HDL-cholesterol máu (mmol/L) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	80
3.18.	Nồng độ LDL–cholesterol máu (mmol/L) của các nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp.	81
3.19.	Trọng lượng các tạng của chuột ở các nhóm nghiên cứu sau can thiệp	82
3.20.	Thời gian (giây) và quãng đường (m) bơi của các nhóm chuột ở góc phần tư đã rút bến đỗ vào ngày tập cuối trong mê lộ nước sau 12 tuần can thiệp.	100
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1.	Cân bằng năng lượng và bệnh nguyên của béo phì.	8
1.2.	Sơ đồ các chiến lược cho các phân tử đích chống béo phì.	17
1.3.	Hình cắt ngang não chuột cống qua vị trí vùng dưới đồi với vùng bôi đậm tương ứng vị trí gây tổn thương vùng dưới đồi bên.	21
1.4.	Cấu trúc hóa học của chitin và chitosan.	35
1.5.	Tảo nâu (trái) và cấu tạo của alginate (phải).	36
1.6.	Cấu trúc hóa học của lovastatin.	39
2.1.	Lọ thành phẩm lovastatin (A) và natri clorid 0,9% (B).	46
2.2.	Môi trường mở (A) và mê lộ nước (B) có chuột ở trong.	47
2.3.	Giao diện hệ thống ghi có hình ảnh môi trường và chuột (phải) và thông tin phân tích hành vi của Any-Maze (trái).	48
2.4.	Các bài tập vận động và nhận thức đồ vật trong môi trường mở.	53
2.5.	Sơ đồ thiết kế nghiên cứu gây mô hình chuột béo phì và đánh giá tác dụng lên hành vi của các chế phẩm lovastatin qua hai giai đoạn .	55
3.1.	Trọng lượng (A) và chiều dài (B) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	57
3.2.	Vòng ngực (A) và vòng bụng (B) của hai nhóm chuột nghiên cứu qua 7 tuần nuôi.	58
3.3.	Quãng đường vận động (A) và tốc độ vận động (B) trong môi trường mở của hai nhóm chuột.	64
3.4.	Thời gian vận động (A) và thời gian đứng im (B) trong môi trường mở của hai nhóm chuột.	64
3.5.	Quãng đường vận động (A), tốc độ vận động (B), số lần vào (C) và thời gian vận động (D) trong vùng trung tâm của hai nhóm chuột.	65
3.6.	Quãng đường vận động (A), tốc độ vận động (B), số lần ra (C) và thời gian vận động (D) ở vùng ngoại vi của hai nhóm chuột.	66
3.7.	Tỷ lệ thời gian khám phá mỗi vật ở pha luyện tập (A) và pha kiểm tra (B) của hai nhóm chuột ở cuối giai đoạn gây mô hình.	67
Hình
Tên hình
Trang
3.8.	Số lần khám phá mỗi vật ở pha luyện tập (A) và pha kiểm tra (B) của hai nhóm chuột ở cuối giai đoạn gây mô hình.	68
3.9.	Quãng đường bơi tìm bến đỗ (A) và thời gian đến khi tìm thấy bến đỗ (B) của hai nhóm chuột qua các ngày tập trong mê lộ nước ở tuần 7.	69
3.10.	Hình ảnh mô học gan, thận và lách của hai nhóm chuột ở cuối giai đoạn mô hình (x40, H&E).	72
3.11.	Trọng lượng (gram) của các nhóm chuột nghiên cứu ở chế độ ăn thường (A), ăn giàu béo (B) và chiều dài (cm) của chúng ở chế độ ăn thường (C), ăn giàu béo (D) qua 12 tuần can thiệp.	73
3.12.	Vòng ngực (cm) của các nhóm chuột nghiên cứu ở chế độ ăn thường (A), ăn giàu béo (B) và vòng bụng của chúng ở chế độ ăn thường (C), ăn giàu béo (D) qua 12 tuần can thiệp.	74
3.13.	Quãng đường vận động (m) trong môi trường mở của các nhóm chuột ăn thường (A) và ăn giàu béo (B) sau can thiệp bằng dược chất.	84
3.14.	Tốc độ vận động trung bình trong môi trường mở của các nhóm chuột ăn ... ):e108979.
128. 	Li J, Zhao W.G., Shen Z.F., et al. (2015). Comparative proteome analysis of brown adipose tissue in obese C57BL/6J mice using iTRAQ-coupled 2D LC-MS/MS. PLoS ONE, 10(3):e0119350.
129. 	Mughal R.S., Bridge K., Buza I., et al. (2019). Effects of obesity on insulin: insulin-like growth factor 1 hybrid receptor expression and Akt phosphorylation in conduit and resistance arteries. Diabetes & Vascular Disease Research, 16(2): 160 –170.
130. 	Iñiguez M., Pérez-Matute P., Villanueva-Millán M.J., et al. (2018). Agaricus bisporus supplementation reduces high-fat diet-induced body weight gain and fatty liver development. Journal of Physiology and Biochemistry, 74(4):635–646. 
131. 	Cordner Z.A., Tamashiro K.L. (2015). Effects of high - fat diet exposure on learning and memory. Physiology & Behavior, 152(Pt B):363–371.
132. 	Morris R.G.M., Garrud P., Rawlins J.N.P., et al. (1982). Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature, 297(5868):681–683.
133. 	Morris R. (1984). Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. Journal of Neuroscience Methods, 11(1):47–60.
134. 	Vorhees C.V., Williams M.T. (2006). Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nature Protocols, 1(2):848–858.
135. Zanini P., Arbo B.D., Niches G., et al. (2017). Diet – induced obesity alters memory consolidation in female rats. Physiology and Behavior, 180:91–97.
136. 	Pathan A.R., Gaikwad A.B., Viswanad B., et al. (2008). Rosiglitazone attenuates the cognitive deficits induced by high fat diet feeding in rats. European Journal of Pharmacology, 589(1-3):176–179.
137. 	Liu Y., Fu X., Lan N., et al. (2014). Luteolin protects against high fat diet-induced cognitive deficits in obesity mice. Behavioural Brain Research, 267:178–188.
138. 	Arika W.M., Kibiti C.M., Njagi J.M., et al. (2019). Effects of DCM leaf extract of Gnidia glauca (Fresen) on locomotor activity, anxiety, and exploration-like behaviors in high-fat diet-induced obese rats. Behavioural Neurology, 2019:7359235. 
139. 	Vogel H., Kraemer M., Rabasa C., et al. (2017). Genetic predisposition to obesity affects behavioural traits including food reward and anxiety – like behavior in rats. Behavioural Brain Research, 328:95–104.
140. 	Davies K.G., Ekpennyong C., Green O., et al. (2013). Locomotor and exploratory behaviour in mice treated with oral artesunate. British Journal of Science, 8(1):47–57.
141. Kumari, S., & Kishor, R. (2020). Chitin and chitosan: origin, properties, and applications. Handbook of Chitin and Chitosan, 1–33. doi:10.1016/b978-0-12-817970-3
142. Hirano S. (1996). Chitin biotechnology applications, Biotechnology Annual Review, 2: 237–258. 
143. Tønnesen H.H., Karlsen J. (2002). Alginate in drug delivery systems. Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6): 21–30.
144. Rinaudo M. (2014). Biomaterials based on a natural polysaccharide: alginate. Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 17(1): 92–96.
145. Lee Y.M., Park Y.J., Lee S.J., et al.(2000). The bone regenerative effect of platelet-derived growth factor-BB delivered with a chitosan/tricalcium phosphate sponge carrier. Journal of Periodontology, 71 (3): 418–424. 
146. 	Hambleton A., Debeaufort F., Bonnote A., et al. (2009). Influence of alginate emulsion-based films structure on its barrier properties and on the protection of microencapsulated aroma compound. Food Hydrocolloids, 23: 2116–2124.
147. 	Knill C.J., Kennedy J.F., Mistry J., et al . (2010). Alginate fibres modified with unhydrolysed and hydrolysed chitosans for wound dressings. Carbohydrate Polymer, 55(1): 65–76.
148. Bhunchu S., Rojsitthisak P. (2014). Biopolymeric alginate-chitosan nanoparticles as drug delivery carriers for cancer therapy. Pharmazie, 69: 563–570.
149. 	Azevedo M.A., Bourbon A.I., Vicente A.A., et al. (2014). Alginate/chitosan nanoparticles for encapsulation and controlled release of vitamin B2. International Journal of Biological Macromolecules, 71: 141–146. 
150. Schachter M. (2005). Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamental & Clinical Pharmacology. 19(1):117–125.
151. 	Liu J., Zhang J., Shi Y., et al. (2006). Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chinese Medicine, 1(1): 4–16. 
152. 	Crundy S.M. (1988). HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesteremia. The New England Journal of Medicine, 319: 24–33. 
153.	Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N., et al. (1991). Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Archives of Internal Medicine, 151:43–49. 
154.	Eskandary A., Moazedi A.A., Najaph Zade Varzi H., et al. (2017). The effect of lovastatin on cognition impairment induced by bilateral electrical lesion of nucleus basalis magnocellularis in the Alzheimer’s disease model in adult male rats. Feyz, Journal of Kashan University of Medical Sciences, 21(5):422–432.
155. Meena A., Ratnam D.V., Chandraiah G., et al. (2008). Oral nanoparticulate atorvastatin calcium is more efficient and safe in comparison to Lipicure in treating hyperlipidemia. Lipids, 43:231–241.
156. 	Aggarwal P., Hall J.B., McLeland C.B., et al. (2009). Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews, 61:428–437.
157. 	Garrett I.R., Gutierrez G.E., Rossini G., et al. (2007). Locally delivered lovastatin nanoparticles enhance fracture healing in rats. Journal of Orthopaedic Research, 25: 1351–1357.
158. 	Tandon V., Bano G., Khajuria V., et al. (2005) Pleiotropic effects of statins. Indian Journal of Pharmacology, 37: 77–85. 
159. Xia Z., Tan M., Wei-Lynn Wong W., et al. (2001). Blocking protein geranylgeranylazation is essential for lovastatin induced apoptosis of human acute myeloid leukemia cells. Leukemia, 15: 1398–1407.
160. 	Nguyễn Cao Hiền, Tán Văn Hậu, Lê Thị Thanh Vân và cs. (2017). Tổng hợp hệ nano hydroxypropyl-betacyclodextrin/alginate làm vật liệu mang thuốc, Tạp chí Khoa học công nghệ và Thực phẩm, 13(1): 89–94.
161. 	Nguyễn Thị Thu Trang (2016). Chế tạo, nghiên cứu một số tính chất của vật liệu tổ hợp Polylactic axit/chitosan (PLA/CS) và thăm dò khả năng mang thuốc Quinin của vật liệu, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Hà Nội.
162. 	Chinh N.T., Trang N.T.T., Giang N.V., et al. (2016). In vitronifedipine release from poly(lactic acid)/chitosan nanoparticles loaded with nifedipine, Journal of Applied Polymer Science, 133(16), n/a–n/a. doi:10.1002/app.43330.
163. 	Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Lê Đức Giang và cs. (2018). Nghiên cứu đặc trưng và tính chất màng tổ hợp polymer Alginate/Chitosan/Lovastatin, Tạp chí khoa học, 47(2A): 23 – 30.
164. 	Wu L., Parhofer K.G. (2014). Diabetic dyslipidemia. Metabolism, 63:1469–1479.
165. 	Olsen M.K., Choi M.H., Kulseng B., et al. (2017). Time-restricted feeding on weekdays restricts weight gain: A study using rat models of high-fat diet-induced obesity. Physiology & Behavior, 173:298–304.
166. 	Wong S.K., Chin K.Y., Suhaimi F., et al. (2016). Animal models of metabolic syndrome: a review. Nutrition & Metabolism, 13:65.
167. 	Deal A.W., Seshie O., Lenzo A., et al. (2020). High-fat diet negatively impacts both metabolic and behavioral health in outbred heterogeneous stock rats.    Physiological Genomics, 52(9):379–390.
168. 	Han J., Nepal P., Odelade A., et al. (2021).. High-fat diet-induced weight gain, behavioral deficits, and dopamine changes in young C57BL/6J mice. Frontiers in Nutrition, 7:591161.
169. 	Barker G.R., Warburton E.C. (2011). When is the hypocampus involved in recongnition memory? The Journal of Neuroscience, 31(29):10721–10731.
170. 	Swerdlow D.I., Preiss D., Kuchenbaecker K.B., et al. (2015). HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet, 385(9965):351–361.
171.	Hernáez Á., Soria-Florido M.T., Schröder H., et al. (2019). Role of HDL function and LDL atherogenicity on cardiovascular risk: A comprehensive examination. PLoS One, 14(6):e0218533. 
172. 	Helve E., Tikkanen M.J. (1988). Comparison of lovastatin and probucol in treatment of familial and non-familial hypercholesterolemia: different effects on lipoprotein profiles. Atherosclerosis, 72(2):189–197.
173.	Tolman K.G. (2002). The liver and lovastatin. The American Journal of Cardiology, 89(12):1374–1380.
174.	Sanguankeo A., Upala S., Cheungpasitporn W., et al. (2015). Effects of statins on renal outcome in chronic kidney disease patients: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 10(7):e0132970.
175.	Esmeijer K., Dekkers O.M., de Fijter J.W., et al. (2019). Effect of different types of statins on kidney function decline and proteinuria: a network meta-analysis. Scientific reports, 9(1):16632. 
176. 	Bobulescu I.A. (2010). Renal lipid metabolism and lipotoxicity. Current opinion in nephrology and hypertension, 19(4): 393–402.
177. 	Velázquez K.T., Enos R.T., Bader J.E., et al. (2019). Prolonged high-fat-diet feeding promotes non-alcoholic fatty liver disease and alters gut microbiota in mice. World Journal of Hepatology, 11(8):619–637.
178. 	Eskandary A., Ali A., Hossein, et al. (2017). The effects of donepezil and lovastatin on the reference and working memory by using 8 radial arm-maze task in male rats model of Alzheimer’s disease. Basic and Clinical Neuroscience Congress 2017, Abstract ID: 53. 
179. 	Ghayour M.B., Abdolmaleki A., Rassouli M.B. (2017). Neuroprotective effect of Lovastatin on motor deficit induced by sciatic nerve crush in the rat. European Journal of Pharmacology, 812:121–127.
180. 	Metwally F.M., Rashad H., Mahmoud A.A. (2019). Morus alba L. Diminishes visceral adiposity, insulin resistance, behavioral alterations via regulation of gene expression of leptin, resistin and adiponectin in rats fed a high-cholesterol diet. Physiology & Behavior, 201:1–11.
181. 	Dutheil S., Ota K.T., Wohleb E.S., et al. (2016). High-fat diet induced anxiety and anhedonia: impact on brain homeostasis and inflammation. Neuropsychopharmacology, 41(7):1874–1887.
182. 	Homberg J.R., van den Akker M., Raasø H.S., et al. (2002). Enhanced motivation to self-administer cocaine is predicted by self-grooming behaviour and relates to dopamine release in the rat medial prefrontal cortex and amygdala. The European Journal of Neuroscience, 15(9):1542–1550.
183. 	Kreutzberg G.W. (1996). Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends in Neuroscience, 19(8):312-318.
184. 	Adedayo L.D., Akintola G.S., Ojo A.O., et al. (2018). Anxiolytic and explorative potentials of the methanol leaf extract of vernonia amygdalina in male Wistar rats. Annals of Depression and Anxiety, 5(1):1094.