Luận án Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐỖ THỊ MAI DUNG
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐỖ THỊ MAI DUNG
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 
Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số: 9720101
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. Hà Phan Hải An
2. PGS.TS. Lê Văn Đông
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi thực hiện, tất cả các số liệu trong luận án này chưa được công bố trong bất kì công trình nào khác. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Đỗ Thị Mai Dung
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục hình
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
Tiếng Việt
BTM
BTMGĐC
CS
ĐTĐ
HT
KN
KT
NC
SKD
ST
Bệnh thận mạn 
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối
Cộng sự
Đái tháo đường
Huyết tương
Kháng nguyên	
Kháng thể
Nghiên cứu
Sinh khả dụng
Suy thận
ƯCMD
Ức chế miễn dịch
Tiếng Anh
AcMPAG
ADCC
AUC
AZA
CEDIA
Ct
Cmax
CNI
MPA-acyl-Glucuronide
Antibody-dependent cellular cytotoxicity (gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể)
Area under the curve 
(Diện tích dưới đường cong)
Azathioprin
Clone enzyme donor immunoassay
( Kỹ thuật enzym đồng nhất cạnh tranh)
Concentrate time
( Nồng độ thuốc trong máu theo thời gian )
Concentrate maximum ( Nồng độ đỉnh trong máu )
Calci neurine inhibitor ( Ức chế Calcineurin )
CsA
EA
ED
EDTA
EMIT
HLA
HPLC
IMPDH
IL
IV
LC-MS
MHC
Cyclosporin
Enzyme Acceptor ( enzyme nhận )
Enzyme Donor ( enzyme cho )
Ethylene diamin tetraacetic acid
Enzyme- Multipled Immunoassay Technique 
( Kỹ thuật miễn dịch enzyme được nhân lên)
Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người)
High performance liquid chromatography
 ( Sắc ký lỏng hiệu năng cao )
Inosine monophosphate dehydrogenase
Interleukin
Intravenous ( tiêm tĩnh mạch )
Liquid chromatography – mass spectography
( Sắc ký lỏng khối phổ )
Major histocompatibility complex
(phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu)
MMF
Mycophenolate mofetil
MPA
MPAG
mARN
mTOR 
NK
NO
Pred
Mycophenolic Acid
Glucoside MPA
Messenger ARN ( ARN thông tin )
Mammalian Target of Rapamycin
Natural killer ( tế bào giết tự nhiên )
Oxit nitric
Prednisolon
Tac
TCR
Tacrolimus
T cell receptor
TDM
SRL
UGT
Therapy Drug Monitoring (kiểm soát thuốc điều trị)
Sirolimus
UDP Glucurono Syltransferase
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
3.1. 	Phân bố đối tượng theo giới và tuổi	58
3.2. 	Phân bố bệnh nhân theo thời gian được phát hiện bệnh và theo giới	59
3.3.	Giai đoạn suy thận và giới của bệnh nhân nghiên cứu	60
3.4. 	Liên quan giữa mức độ suy thận khi phát hiện tính đến thời gian được ghép thận	60
3.5. 	Một số chỉ số hóa sinh, huyết học trên bệnh nhân nghiên cứu trước và sau ghép	61
3.6. 	Phân bố bệnh nhân theo nhóm thuốc điều trị	62
3.7. 	Thay đổi liều thuốc sử dụng Cellcept + Neoral	63
3.8. 	Thay đổi liều thuốc sử dụng Cellcept + Prograf	64
3.9. 	Thay đổi liều thuốc sử dụng Myfortic + Prograf	65
3.10. 	Động học nồng độ MPA theo thời gian ghép	65
3.11. 	Động học nồng độ Myfotic (n1) + Cellcept (n2) theo thời gian ghép	66
3.12. 	Cmax đạt được ở các ngày lấy mẫu trên từng bệnh nhân	68
3.13. 	Cmax đạt được vào các ngày thứ 3, thứ 10 và 6 tháng theo trung vị	69
3.14. 	Mức C0 vào các thời điểm sau ghép	69
3.15. 	Mức AUC0 – 12 vào các ngày lấy mẫu	71
3.16. 	Liên quan giữa mức nồng độ thuốc Co với AUC 0-12 vào ngày thứ 3 sau ghép 	72
3.17. 	Liên quan giữa mức nồng độ thuốc Co với AUC0 – 12 vào ngày thứ 10 sau ghép 	73
3.18. 	Liên quan giữa mức nồng độ thuốc Co với AUC0-12 tại 6 tháng sau ghép 	74
3.19. 	Thay đổi creatinine theo C0 ở ngày lấy mẫu	74
Bảng
Tên bảng
Trang
3.20. 	Thay đổi creatinine theo AUC0 – 12 vào các ngày lấy mẫu	75
3.21.	So sánh số lượng tế bào Lympho T giữa nhóm ghép và nhóm chứng ở thời điểm trước ghép	75
3.22. 	Sự biến đổi số lượng các dòng tế bào Lympho T trước và sau ghép	76
3.23. 	Sự biến đổi số lượng các dòng tế bào lympho T ở nhóm sau ghép 10 ngày và nhóm chứng	76
3.24. 	Liên quan giữa AUC0 – 12 với số lượng tế bào TCD4 tại 10 ngày sau ghép	77
3.25. 	Tỷ lệ tăng giảm TCD 4 thời điểm sau ghép 10 ngày so với trước ghép ở nhóm có AUC đạt (30-60 mg.h/L)	77
3.26. 	Tỷ lệ creatinine cao (µmol/L) tại thời điểm 10 ngày ở nhóm AUC đạt	78
3.27. 	Liên quan giữa AUC0 – 12 với số lượng tế bào TCD8 vào 10 ngày sau ghép trên bệnh nhân tăng TCD4 	78
3.28. 	Tương quan ( r ) của nồng độ thuốc MPA AUC0-12 với số lượng tế bào lympho T tại thời điểm 10 ngày sau ghép 	78
3.29. 	Liên quan số lần chỉnh liều MPA với nồng độ TCD4 trong 10 ngày đầu sau ghép 	79
4.1. 	So sánh nồng độ creatinin/HT ở BN sau ghép thận 6 tháng	84
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Các đường dẫn truyền tín hiệu và cơ chế tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch	11
1.2. 	Cơ chế tác dụng của Cyclosporin	14
1.3. 	Các thông số đặc trưng cho khả năng hấp thụ thuốc vào máu.	20
1.4. 	Cách tính AUC theo quy tắc hình thang.	22
1.5. 	Sự khác biệt về chủng tộc trong chuyển hoá Tacrolimus: ABCB1 gene	25
1.6. 	Tỷ lệ bệnh nhân có thải ghép cấp tính liên quan với nồng độ thuốc ức chế miễn dịch được chứng minh bằng kết quả sinh thiết.	25
1.7. 	Cấu trúc hóa học của Mycophenolic acid và dẫn chất	26
1.8. 	Cơ chế quá trình ức chế tăng sinh tế bào lympho	28
1.9. 	Phân bố, chuyển hóa của Mycophenolic acid	30
1.10. 	Kỹ thuật miễn dịch enzym đồng nhất cạnh tranh	36
2.1. 	Tính AUC trong nghiên cứu	54
3.1. 	Trung bình cân nặng của bệnh nhân theo mức độ suy thận trước ghép p=0,67 (test T-student)	61
3.2. 	Số lần thay đổi liều trên từng bệnh nhân nhóm dùng Cellcept + Neoral.	62
3.3. 	Số lần đổi liều trên từng bệnh nhân trong nhóm sử dụng Cellcept + Prograf.	63
3.4. 	Số lần đổi liều trên từng bệnh nhân trong nhóm sử dụng Myfortic + Prograf	64
3.5. 	Thay đổi C0 trên các bệnh nhân	70
3.6. 	Thay đổi AUC0-12 trên từng bệnh nhân	72
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Nhiều nghiên cứu tại Mỹ, châu Âu, châu Á cho thấy có khoảng 9-13% dân số thế giới mắc bệnh thận mạn (BTM). Hầu hết những bệnh nhân này cần phải điều trị thay thế bằng lọc máu hoặc ghép thận [1]. Dù các biện pháp lọc máu đã có nhiều tiến bộ nhưng tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này vẫn cao hơn gấp 20 – 30 lần so với nhóm dân số chung cùng giới, lứa tuổi và chủng tộc [2]. 
Ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng là sự tiến bộ vượt bậc của y học thế kỷ XX và ngày càng phát triển. Tính đến nay, tại Việt Nam, đã có nhiều bệnh nhân ghép sống trên 15 năm với sức khỏe tốt và tiếp tục làm việc. Kết quả này có được là nhờ vào việc cải tiến kỹ thuật ghép và đặc biệt là sự ra đời và phát triển của các loại thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD).
 Tuy nhiên việc sử dụng thuốc ƯCMD sau ghép rất phức tạp. Thuốc ƯCMD có cửa sổ điều trị hẹp, thiếu thuốc liên quan đến thải ghép và thừa thuốc có thể dẫn đến ngộ độc. Do đó, việc xác định được chính xác liều lượng thuốc trong cơ thể để từ đó điều chỉnh liều thuốc phù hợp với từng bệnh nhân, cân bằng được các yếu tố nguy cơ và lợi ích của thuốc điều trị chính là yêu cầu bắt buộc góp phần vào thành công của liệu pháp ƯCMD trong điều trị ghép tạng.
 Sau ghép, bệnh nhân phải sử dụng thuốc ƯCMD suốt đời. Các bác sĩ lâm sàng thường xuyên phải kiểm tra nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân phối hợp các chỉ số sinh hóa để đưa ra các đơn thuốc tối ưu cho bệnh nhân. Bên cạnh các xét nghiệm định lượng nồng độ thuốc ƯCMD phổ biến và thường quy hiện nay như Cyclosporin (CsA) và Tacrolimus (Tac) [3], xét nghiệm Mycophenolic acid (MPA) [4] đã được triển khai ở nhiều nước trên thế giới nhưng chưa được thực hiện tại Việt Nam, trong khi số bệnh nhân sau ghép tại bệnh viện Việt Đức có tới 100% được chỉ định sử dụng MPA (Cellcept hoặc Myfotic). Việc điều chỉnh liều của thuốc này vẫn đang dựa theo khuyến cáo của nhà sản xuất và kinh nghiệm bác sỹ lâm sàng. Thói quen sử dụng một mức liều MPA duy nhất cho mọi bệnh nhân liệu có đạt nồng độ đích, phù hợp và an toàn hay không, theo Hướng dẫn ghép thận Việt Nam năm 2017 của Hội ghép tạng Việt Nam thì đây là vấn đề đang tranh cãi [5]. Quan điểm về liều điều trị thay đổi từ việc sử dụng liều cố định cho các bệnh nhân đến việc theo dõi nồng độ để tối ưu hóa liều đích được khá nhiều nghiên cứu trên thế giới đề cập, việc cho liều sử dụng của bệnh nhân dựa trên các cá thể, đánh giá các nguy cơ miễn dịch cũng như làm sao để giá trị AUC rơi vào khoảng giá trị từ 30 - 60 mg.h/L là được chấp nhận [6]. Jinsoo Rhu, M.D. và cộng sự (2018) nghiên cứu nồng độ đáy các thuốc ức chế miễn dịch trên 90 bệnh nhân ghép thận sử dụng phác đồ 3 thuốc cyclosporin, mycophenolate và methylprednisolone thì nhóm chỉ đạt nồng độ mục tiêu cyclosporin cho thấy nguy cơ bị thải ghép cao hơn so với nhóm đạt chỉ đạt nồng độ đáy MPA và nhóm đạt nồng độ đáy cả 2 thuốc (tỷ lệ nguy cơ [HR]: 4.112; khoảng tin cậy 95%[CI]: 1.583 - 10.683; p= 0,004) [129].  Thuốc MPA là một chất ức chế thuận nghịch của inosine-5ʹ-monophosphate dehydrogenase (IMPDH), một enzyme quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp de novo nucleotide guanosine, rất cần thiết cho sự tăng sinh của tế bào T và B. Do đó, sự suy giảm nucleotide guanosine do MPA ngăn cản quá trình sao chép DNA, dẫn đến ức chế cả miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể và gây ra khả năng dung nạp thận ghép trong ghép thận [7]. Jamali S. và CS [46] theo dõi trên bệnh nhân trước và sau 4 tháng ghép thận đều tăng tỷ lệ dòng tế bào lympho TCD4, nhưng ở nhóm bệnh nhân dùng Tac /MPA có sự tăng tỷ lệ các tế bào lympho TCD4 sau ghép hơn so với nhóm dùng Tac/SRL. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về việc sử dụng MPA trên bệnh nhân ghép. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận” với mục tiêu sau:
Khảo sát nồng độ Mycophenolic acid và diện tích dưới đường cong (AUC0-12) ở ngày thứ 3, 10 và 6 tháng sau ghép thận.
Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid với đáp ứng miễn dịch thông qua sự thay đổi số lượng tế bào lymphoT CD 3, 4, 8 trên bệnh nhân ghép thận .
CHƯƠNG 1
 TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về ghép thận
1.1.1. Khái niệm chung về ghép tạng
Ghép tạng là cấy ghép tạng (hay bộ phận cơ thể) từ cơ thể cho tạng sang cơ thể nhận tạng. Tạng ghép có thể được ghép vào cùng vị trí cũ của tạng bệnh đã phải cắt bỏ hay được ghép vào vị trí khác.
Ghép tạng gồm 3 loại là ghép tự thân, ghép đồng loài và ghép dị loài.
- Ghép tự thân (autograft) là mảnh ghép được lấy và cấy ghép trên cùng một cơ thể.
- Ghép đồng loài (homograft) là ghép trong cùng loài.
- Ghép dị loài (xenograft) là ghép khác loài.
Thận là tạng được tiến hành ghép thành công sớm nhất vì gh ... splant recipients. Clin Pharmacokinet., 48(5): 329-41.
Zolota A., Miserlis G., Solonaki F ., et al. (2018). New-Onset Diabetes After Transplantation: Comparison Between a Cyclosporine-Based and a Tacrolimus-Based Immunosuppressive Regimen. Transplant Proc., 50(10): 3386-3391.
Ekmekcioglu O., Turkan S., Yildiz S., et al. (2013). Comparison of tacrolimus with a cyclosporine microemulsion for immunosuppressive therapy in kidney transplantation. Turk J Urol., 39(1): 16-21.
Foroncewicz B., Mucha K., Florczak K., et al. (2019). Long-term outcome of renal transplantation: a 10-year follow-up of 765 recipients. Pol Arch Intern Med., (7-8): 476-483.
Vanhove T., Kuypers D., Claes K.J., et al. (2013). Reasons for dose reduction of mycophenolate mofetil during the first year after renal transplantation and its impact on graft outcome. Transpl Int., 26(8): 813-21.
Brister K., Yau C.L., Slakey D. (2009). Enteric coating of mycophe-nolate reduces dosage adjustments. Transplant Proc., 41(5): 1657-9.
Budde K., Curtis J., Knoll G., et al. (2004). Enteric-coated mycophenolate sodium can be safely administered in maintenance renal transplant patients: results of a 1-year study. Am J Transplant., 4 (2): 237-243.
Budde K., Glander P., Kramer B.K., et al.(2007). Conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in maintenance renal transplant recipients receiving tacrolimus: clinical, pharmacokinetic, and pharmacodynamic outcomes. Transplantation., 83(4): 417-24.
Pacheco S.F., Cntieri F.L.C., Garcia M.M.V.D., et al. (2015). Evaluation of tolerability of enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplantation. J Bras Nefrol., 37(3): 291-6.
Behrend M., Braun F. (2005). Enteric-coated mycophenolate sodium: tolerability profile compared with mycophenolate mofetil. Drugs., 65(8): 1037-50.
Danguilan R.A., Lamban A.B., Luna C.A.C., et al. (2014). Pilot study on the efficacy and safety of generic mycophenolate mofetil (Mycept) compared with Cellcept among incident low-risk primary kidney transplant recipients. Transplant Proc., 46(2): 415-7.
Undre N.A., Hooff J.V., Christiaans M., et al. (1999). Low systemic exposure to tacrolimus correlates with acute rejection. Transplant Proc., 31(1-2): 296-8.
Bang J.B., Chang K.O., Ju M.K., et al. (2020). Clinical Study of Standard vs Reduced-Dose Tacrolimus Combined With Generic Mycophenolate Mofetil in De Novo Kidney Transplantation: A Prospective Randomized Trial. Transplant Proc., 52(1): 133-139.
Yin S., Song T., Jiang Y., et al. (2019). Non-linear Relationship between Tacrolimus Blood Concentration and Acute Rejection After Kidney Transplantation: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Cohort Studies. Curr Pharm Des., 25(21): 2394-2403.
Song T., Yin S., Jiang Y., et al. (2019). Increasing Time in Therapeutic Range of Tacrolimus in the First Year Predicts Better Outcomes in Living-Donor Kidney Transplantation. Front Immunol., 10: 2912.
Ahsan N., Jonhson C., Gonwa T., et al. (2001). Randomized trial of tacrolimus plus mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine oral solution (modified) plus mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: results at 2 years. Transplantation., 72(2): 245-50.
Gonwa T. (2003). Randomized trial of tacrolimus + mycophe-nolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine + mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: results at three years. Transplantation., 75(12): 2048-53.
Hardinger K.L., Koch M.J., Brennan D.C. (2004). Current and future immunosuppressive strategies in renal transplantation. Pharmaco-therapy., 24(9): 1159-76.
Usuki S., Uno S., Sugamori H., et al. (2018). Safety and Effectiveness of Conversion From Cyclosporine to Once-Daily Prolonged-Release Tacrolimus in Stable Kidney Transplant Patients: A Multicenter Observational Study in Japan. Transplant Proc., 50(10): 3266-3274.
Krejci K., Zadrazil J., Lackova E ., et al. (2016). Clinical experience of conversion from cyclosporine to tacrolimus prolonged-release in stabilized kidney transplant patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub., 160(3): 407-11.
 Kuypers D.R., Meur Y., Cantarovich M., et al. (2010). Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol., 5 (2): 341-358.
 Staatz C.E., Tett S.E. (2007). Clinical pharmacokinetics and pharma-codynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet., 46 (1): 13-58.
 Winter B.C., Mathot R.A., Sombogaard F., et al. (2011). Nonlinear relationship between mycophenolate mofetil dose and mycophenolic acid exposure: implications for therapeutic drug monitoring. Clin J Am Soc Nephrol., 6 (3): 656-663.
 Sollinger H.W., Deierhoi M.H., Belzer F.O., et al. (1992). RS-61443--a phase I clinical trial and pilot rescue study. Transplantation., 53 (2): 428-432.
Shaw L.M., Figurski M., Milone M.C., et al. (2007). Therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid. Clin J Am Soc Nephrol., 2(5): 1062-72.
Sommerer C., Krebs S.M., Schaier M., et al. (2010). Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of enteric-coated mycophenolate sodium: limited sampling strategies and clinical outcome in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol., 69(4): 346-57.
Kuypers D.R., Jonge H., Naesens M., et al. (2008). Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events: a 5-year, open-label, prospective, clinical follow-up study in renal allograft recipients. Clin Ther., 30 (4): 673-683.
Mathew B.S., Fleming D.H., Annapandian V.M., et al. (2010). A Reliable Limited Sampling Strategy for the Estimation of Mycophenolic Acid Area Under the Concentration Time Curve in Adult Renal Transplant Patients in the Stable Posttransplant Period. Therapeutic Drug Monitoring., 32(2): 136-140.
Fleming D.H., Annapadian V.M., Mathew B.S., et al. (2006). A six-hour extrapolated sampling strategy for monitoring mycophenolic acid in renal transplant patients in the Indian subcontinent. J Postgrad Med., 52(4): 248-52.
Mathew B.S., Fleming D.H., Prasanna S., et al. (2010). Mycophenolic Acid Estimation by Pooled Sampling: A Novel Strategy. Ther Drug Monit., 32 (2): 141-144.
 Sanchez-Fructuoso A.I., Higuera M.A., Giorgi M., et al. (2009). Inadequate mycophenolic acid exposure and acute rejection in kidney transplantation. Transplant Proc., 41 (6): 2104-2105.
Zhang J., Sun Z., Zhu Z., et al. (2018). Pharmacokinetics of Mycophenolate Mofetil and Development of Limited Sampling Strategy in Early Kidney Transplant Recipients. Frontiers in Pharmacology., 9 (908).
Jia Y., Peng B., Li L., et al. (2017). Estimation of Mycophenolic Acid Area Under the Curve With Limited-Sampling Strategy in Chinese Renal Transplant Recipients Receiving Enteric-Coated Mycophenolate Sodium. Ther Drug Monit., 39(1): 29-36.
Pawinski T., Luczynska P., Durlik M., et al. (2013). Development and validation of limited sampling strategies for the estimation of mycophenolic acid area under the curve in adult kidney and liver transplant recipients receiving concomitant enteric-coated mycophenolate sodium and tacrolimus. Ther Drug Monit., 35(6): 760-9.
Sheikholeslami B., Farahani M.H., Sadrai S. (2018). Comparison of pharmacokinetic parameters of mycophenolic acid in two groups of Iranian kidney transplant patients. International Journal of Pharmacokinetics., 3(2): 61-68.
Kuypers D.R., Vanrenterghem Y., Squifflet J.P., et al. (2003). Twelve-month evaluation of the clinical pharmacokinetics of total and free mycophenolic acid and its glucuronide metabolites in renal allograft recipients on low dose tacrolimus in combination with mycophenolate mofetil. Ther Drug Monit., 25(5): 609-22.
Hale M.D., Nicholls A.J., Bullinggham R.E.S., et al. (1998). The pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for mycophenolate mofetil in renal transplantation. Clin Pharmacol Ther., 64(6): 672-83.
Gourishankar S., Houde I., Keown P.A. et al. (2010). The CLEAR study: a 5-day, 3-g loading dose of mycophenolate mofetil versus standard 2-g dosing in renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol., 5 (7): 1282-1289.
Budde K, Tedesco-Silva H.,Arns W. (2010). Improved rejection prophylaxis from an initial intensified dosing regimen of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) in denovo renal transplant recipients. Am J Transplant., 10 :393 
Arns W., Breuer S., Choudhury S. (2005). Enteric-coated mycophenolate sodium delivers bioequivalent MPA exposure compared with mycophenolate mofetil. Clin Transplant., (19): 199 - 206.
Gelder T.V., Tedesco S. H., Fijter J.W., et al. (2010). Renal transplant patients at high risk of acute rejection benefit from adequate exposure to mycophenolic acid. Transplantation., 89 (5): 595-599.
Gastonr R.S., Kaplan B., Shah T., et al. (2009). Fixed- or controlled-dose mycophenolate mofetil with standard- or reduced-dose calcineurin inhibitors: the Opticept trial. Am J Transplant., 9 (7): 1607-1619.
Daher A.Z., Essig M., Rizopoulos D., et al. (2013). Impact of longitudinal exposure to mycophenolic acid on acute rejection in renal-transplant recipients using a joint modeling approach. Pharmacol Res., 72: 52-60.
Daher A.Z., Premaud A., Essig M., et al. (2014). Exposure to mycophenolic acid better predicts immunosuppressive efficacy than exposure to calcineurin inhibitors in renal transplant patients. Clin Pharmacol Ther., 96 (4): 508-515.
Sugioka N, Odani H., Ohta T., et al. (1994). Determination of a new immunosuppressant, mycophenolate mofetil, and its active metabolite, mycophenolic acid, in rat and human body fluids by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr B Biomed Appl., 654 (2): 249-256
Dasgupta A., Johnson M. (2013). Positive Bias in Mycophenolic Acid Concentrations Determined by the CEDIA Assay Compared to HPLC-UV Method: Is CEDIA Assay Suitable for Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid? Journal of clinical laboratory analysis., 27: 77-80.
Hà Hoàng Kiệm. (2010). Thận học lâm sàng. Nhà xuất bản y học.
Gonwa T.A., Mai M.L., Smith L.B., et al. (2002). Immunosuppression for delayed or slow graft function in primary cadaveric renal transplantation: use of low dose tacrolimus therapy with post-operative administration of anti-CD25 monoclonal antibody. Clin Transplant., 16 (2): 144-149.
 Rodrigo E., Ruiz J.C., Piñera C., et al. (2004). Creatinine reduction ratio on post-transplant day two as criterion in defining delayed graft function. Am J Transplant., 4 (7): 1163-1169.
Rhu J ., Lee K.W ., Park J.B ., et al. (2018). Monitoring of Mycophenolic Acid Trough Concentration in Kidney Transplant under Cyclosporine Is Beneficial in Reducing Acute Rejection within 1 Year, The Journal of the Korean Society for Transplantation., 32(4): 75-83.
Nguyễn Thị Hoa (2012), Nghiên cứu một số chỉ số hóa sinh máu ở bệnh nhân sau ghép thận điều trị bằng cyclosporin hoặc tacrolimus. Luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội