Luận án Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Cứng 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN VĂN HÀ 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN 
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN VĂN HÀ 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN 
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc 
Mã số: 62720402 
Ngƣời hƣớng dẫn 
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang 
PGS.TS. Đoàn Cao Sơn 
HÀ NỘI, NĂM 2021 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết 
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào. 
Nguyễn Văn Hà 
LỜI CẢM ƠN 
 Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều 
cá nhân, tập thể, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi 
đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: 
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang và PGS.TS. Đoàn Cao Sơn là những ngƣời thầy 
đã nhiệt tình hƣớng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án 
này. 
 PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần 
Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến cùng toàn thể các 
thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, 
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, 
tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. 
 Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan 
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình tôi học tập và làm việc tại Trƣờng. 
 Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng, các cán bộ Khoa Kiểm 
nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng đã luôn giúp đỡ và động 
viên tôi trong suốt quá trình tôi học tập và thực hiện luận án. 
 Các em học viên Cao học và sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung 
của luận án. 
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia 
sẻ, động viên để tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2021 
 Nguyễn Văn Hà 
NỘI DUNG 
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3 
1.1. VENLAFAXIN ................................................................................................ 3 
1.1.1. Đặc tính hóa lý .......................................................................................... 3 
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý ....................................................................................... 3 
1.1.3. Dƣợc động học .......................................................................................... 4 
1.1.4. Chỉ định, liều dùng và cách dùng .............................................................. 5 
1.1.5. Tác dụng không mong muốn .................................................................... 5 
1.1.6. Chống chỉ định .......................................................................................... 5 
1.1.7. Dạng thuốc và hàm lƣợng ......................................................................... 5 
1.1.8. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam ............................ 6 
1.1.9. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin .................................................. 6 
1.2. MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ 
DƢỢC ..................................................................................................................... 8 
1.2.1. Phƣơng pháp phân tích nhiệt ..................................................................... 9 
1.2.2. Phƣơng pháp phân tích phổ ....................................................................... 9 
1.2.3. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét .................................. 10 
1.2.4. Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao ............ 10 
1.2.5. Phƣơng pháp sắc ký lỏng ........................................................................ 11 
1.2.6. Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất - tá dƣợc đối với 
dƣợc chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế ..................................... 12 
1.3. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG ......... 12 
1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo .................................................................................. 12 
1.3.2. Phân loại .................................................................................................. 12 
1.3.3. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu .................................................... 13 
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống .................................... 19 
1.3.5. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ........................ 20 
1.3.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23 
1.3.7. Phƣơng pháp bào chế .............................................................................. 26 
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG 
VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HÓA ...................................................... 26 
1.4.1. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt ............................................................ 26 
1.4.2. Pellet bao màng giải phóng kéo dài ........................................................ 29 
1.4.3. Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài ......................................................... 31 
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 36 
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ............................................ 36 
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu .................................................. 36 
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu................................................................... 37 
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử...................................................................... 38 
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 38 
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức ................................................. 38 
2.2.2. Phƣơng pháp bào chế .............................................................................. 42 
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá ............................................................................. 46 
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định ........................................................... 52 
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ....................................................................... 53 
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 54 
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ........................................... 54 
3.1.1. Kết quả xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin bằng phƣơng pháp 
quang phổ tử ngoại khả kiến ............................................................................. 54 
3.1.2. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên 
venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ ................................................................ 56 
3.1.3. Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid......... 58 
3.1.4. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc .................................................... 59 
3.1.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm ........................... 64 
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO 
DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC ..................................................... 66 
3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số màng bao đến tốc độ giải phóng 
dƣợc chất ........................................................................................................... 66 
3.2.2. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo 
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ...................................................................... 69 
3.2.3. Bao màng bao bảo vệ .............................................................................. 75 
3.2.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 
dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ............................................................................ 75 
3.2.5. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo 
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc ...................................................................... 76 
3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN 
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP ......... 80 
3.3.1. Khảo sát thành phần viên nhân ............................................................... 80 
3.3.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải 
phóng dƣợc chất ................................................................................................ 82 
3.3.3. Thiết kế thí nhiệm và tối ƣu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên 
venlafaxin giải phóng kéo dài ........................................................................... 84 
3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN 
NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5.000 VIÊN/LÔ ........ 92 
3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ........... 92 
3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ... 96 
3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH 
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
 ............................................................................................................................. 111 
3.5.1. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài
 ......................................................................................................................... 111 
3.5.2. Kết quả thẩm định quy trình phân tích .................................................. 113 
3.5.3. Kết quả đánh giá độ ổn định ................................................................. 119 
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................... 124 
4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN 
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU ........................ 124 
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu ........... 124 
4.1.2. Về nghiên cứu tiền công thức ............................................................... 125 
4.1.3. Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 
theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc ............................................................... 130 
4.1.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo 
cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp ................................................................ 132 
4.1.5. Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc và lựa chọn ... nh giá độ thích hợp hệ thống, quy trình thử độ hòa tan 
STT Thời gian lƣu (phút) Diện tích pic (mAU.s) 
1 7,987 3983270 
2 7,984 3990528 
3 7,954 3981759 
4 7,946 3986964 
5 7,951 3967460 
6 7,95 3965179 
Tb 7,962 3979193 
RSD (%) 0,23 0,26 
Hệ số kéo đuôi 1,47 
Số đĩa lý thuyết 11900 
- Nhận xét: Kết quả trong bảng PL4.10 cho thấy, độ lệch chuẩn RSD của 06 lần 
tiêm lặp lại dung dịch chuẩn của thời gian lƣu và diện tích pic lần lƣợt là 0,23% và 
0,28% ( 3000. Quy trình đạt yêu cầu 
về độ thích hợp hệ thống. 
4.1.3.3. Độ tuyến tính 
- Tiến hành: Chạy sác ký các dung dịch chuẩn VH có nồng độ tƣơng ứng với 5%, 
25%, 50%, 80%, 100%, 120% so với nồng độ lý thuyết (giả thiết viên venlafaxin 75 
mg giải phóng hoàn toàn trong 900 ml môi trƣờng hòa tan). Điều kiện tiến hành nhƣ 
trong mục 2.2.3.2. 
Xác định phƣơng trình hồi quy tuyến tính, hệ số tƣơng quan tuyến tính giữa 
nồng độ chất chuẩn có trong mẫu và đáp ứng pic thu đƣợc trên các sắc ký đồ bằng 
phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu. 
- Yêu cầu: 
Hệ số tƣơng quan r ≥ 0,998; hệ số chắn ≤ 2%. 
Hệ số chắn đƣợc tính theo côn thức: %Y = 
 x 100 
Trong đó: - b: Hệ số chắn của đƣờng hồi quy 
 - S: Diện tích pic của dung dịch chuẩn ở nồng độ 100 % 
- Kết quả: Kết quả đƣợc trình bày trong bảng PL4.11 và hình PL4.8. 
 PL54 
Bảng PL4.11. Kết quả khảo sát độ tuyến tính, quy trình thử độ hòa tan 
Hình PL4.8. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic, quy 
trình thử độ hòa tan 
Nhận xét: Kết quả cho thấy có sự tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích 
pic, hệ số tƣơng quan r = 0,9997; phần trăm hệ số chắn là 0,4%. 
4.1.3.4. Độ đúng 
- Tiến hành: Độ đúng đƣợc đánh giá trên các mẫu tự tạo bằng cách thêm chính xác 
một lƣợng chất chuẩn VH vào các mẫu placebo tƣơng ứng 01 viên venlafaxin 
y = 41631x - 17737 
R² = 0.9994 
0
1000000
2000000
3000000
4000000
5000000
0 20 40 60 80 100 120
D
iệ
n
 t
íc
h
 p
ic
 (
m
A
U
.s
) 
Nồng độ (µg/ml) 
Mức nồng 
độ 
(%) 
Nồng độ dung 
dịch chuẩn VH 
(µg/ml) 
Thể tích dung 
dịch chuẩn gốc 
(ml) 
Bình định 
mức ( ml) 
Diện tích pic 
(mAU.s) 
5 4,72 2 100 200373 
25 23,58 5 50 956906 
50 47,15 5 25 1915439 
80 75,44 8 25 3089930 
100 94,30 10 25 3986899 
120 113,16 12 25 4662356 
Phƣơng trình hồi quy: y = 41631x – 17737 
Hệ số tƣơng quan: r= 0,9997 
Phần trăm hệ số chắn: 0,4% 
Khoảng ƣớc lƣợng các tham số với độ tin cậy 95% chứa điểm 0; giá trị 
Lower 95% = -2.001863642; Upper 95% = 2.929115044 
 PL55 
GPKD. Lƣợng VH thêm vào tƣơng ứng với 5 mức nồng độ là 5%, 25%, 50%, 80%, 
100% so với nồng độ lý thuyết, khi lƣợng VH trong 1 viên giải phóng hết trong 900 
ml môi trƣờng hòa tan. Mỗi mức nồng độ tiến hành lặp lại 3 lần độc lập. 
Tiến hành chạy sắc ký các dung dịch trên, theo các điều kiện đƣa ra trong quy 
trình phân tích mục 2.2.3.2, ghi lại sắc ký đồ. Xác định độ đúng của phƣơng pháp 
theo công thức: 
- Yêu cầu: 
 Phần trăm thu hồi phải từ 95 – 105% ở mỗi mức nồng độ. 
 RSD tỷ lệ thu hồi phải ≤ 3% ở mỗi mức nồng độ. 
- Kết quả: Kết quả thu đƣợc nhƣ trình bày trong bảng PL4.12. 
Bảng PL4.12. Kết quả khảo sát độ đúng, quy trình thử độ hòa tan 
Mức 
nồng độ 
Lƣợng 
placebo 
( g) 
Lƣợng 
chuẩn VH 
thêm vào 
(mg) 
Diện tích pic 
(mAU.s) 
Lƣợng 
chuẩn 
tìm lại 
(mg) 
% thu 
hồi 
TB RSD 
5% 
0,2334 4,28 184440 4,19 97,99 
99,43 
1,61 
0,2342 4,36 193993 4,41 101,17 
0,2336 4,45 193991 4,41 99,13 
25% 
0,2324 23,12 990941 22,53 97,46 
98,77 
2,26 
0,2351 23,42 1043784 23,73 101,34 
0,2403 22,23 953244 21,68 97,51 
50% 
0,2334 43,67 1947342 44,28 101,40 
101,25 
1,37 
0,2345 43,51 1909563 43,42 99,80 
0,2362 42,92 1935754 44,02 102,56 
80% 
0,2370 68,34 2948941 67,06 98,12 
99,98 
2,24 
0,2363 68,89 3104214 70,59 102,46 
0,2311 69,31 3028018 68,85 99,34 
100% 
0,2423 85,61 3696735 84,06 98,19 
99,43 1,13 0,2325 84,68 3737980 85,00 100,38 
0,2336 85,43 3746320 85,19 99,72 
 PL56 
- Nhận xét: Kết quả trong bảng PL4.12 cho thấy phần trăm thu hồi từ 97,5% đến 
102,6% đều nằm trong khoảng [95 %- 105 %]. RSD tỷ lệ thu hổi ở các mức nồng 
độ từ 1,13% đến 2,26% (< 3%). Độ đúng đạt yêu cầu đƣa ra. 
4.1.3.5. Độ chính xác 
 Do hàm lƣợng VH thu đƣợc từ quá trình thử độ hòa tan bị ảnh hƣởng bởi 
đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong mỗi viên cũng nhƣ bị ảnh hƣởng từ khả năng 
giải phóng dƣợc chất của viên tại mỗi thời điểm. Vì vậy, không thể đánh giá độ 
chính xác của phƣơng pháp phân tích trực tiếp thông qua quá trình tử độ hòa tan từ 
viên thử. Đề tài tiến hành đánh giá độ chính xác của phƣơng pháp bằng cách thêm 
các lƣợng chất chuẩn VH vào mẫu placebo tƣơng ứng với 01 viên, tiến hành thử độ 
hòa tan theo quy trình, sau đó xác định lại lƣợng chuẩn thêm vào, tƣơng tự cách 
đánh giá cho độ đúng của phƣơng pháp. 
Độ lặp lại 
- Tiến hành: Tiến hành nhƣ phần đánh giá độ đúng của phƣơng pháp. 
- Yêu cầu: Độ lặp lại RDS tại mỗi mức nồng độ phải ≤ 3%. 
- Kết quả: Kết quả nhƣ đƣợc trình bày trong bảng PL4.12. 
Độ chính xác trung gian 
 Tiến hành nhƣ đánh giá độ lặp lại nhƣng trên ngày khác và kiểm nghiệm viên 
khác, kết quả đánh giá nhƣ đƣợc thể hiện trong bảng PL4.13. 
Bảng PL4.13. Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian, quy trình thử độ hòa tan 
Mức 
nồng độ 
Lƣợng 
placebo 
( g) 
Lƣợng 
chuẩn VH 
thêm vào 
(mg) 
Diện tích pic 
(mAU.s) 
Lƣợng 
chuẩn 
tìm lại 
(mg) 
% thu 
hồi 
TB RSD 
5% 
0,2412 4,21 195086 4,30 102,04 
101,39 
0,62 
0,2351 4,32 198817 4,38 101,35 
0,2362 4,34 198639 4,37 100,79 
25% 
0,2423 21,21 955358 21,04 99,19 
98,70 
1,38 
0,2377 21,34 966574 21,29 99,74 
0,2394 22,13 976402 21,50 97,16 
 PL57 
Nhận xét: 
Kết quả trong bảng PL4.12 cho thấy độ lệch chuẩn tƣơng đối RSD (n=3) tỷ 
lệ thu hổi ở các mức nồng độ từ 1,13% đến 2,26% (< 3%). 
Kết quả định lƣợng của 2 lần làm trên 2 ngày và hai kiểm nghiệm viên tiến 
hành khác nhau đƣợc thể hiện trong bảng PL4.12 và bảng PL4.13. Độ lệch chuẩn 
tƣơng đối RSD (n=6) của các mức nồng từ 1,11% đến 1,79% (< 5%). 
4.1.3.6. Khoảng xác định 
 Từ kết quả thẩm định độ tuyến tính và độ đúng suy ra khoảng xác định là 5 
đến 95 µg/ml. 
Kết luận: Kết quả thẩm định các tiêu chí về độ đặc hiệu hiệu, tính thích hợp hệ 
thống, độ đúng, độ lặp lại và khoảng xác định cho thấy, quy trình đƣa ra là phù hợp 
để xác định VH cho chỉ tiêu thử độ hòa tan cho viên nghiên cứu. 
50% 
0,2389 42,11 1939525 42,71 101,43 
100,74 
1,03 
0,2367 42,87 1937959 42,68 99,55 
0,2411 42,52 1954767 43,05 101,24 
80% 
0,2304 67,36 3000269 66,07 98,08 
98,08 
1,44 
0,2354 68,24 3036512 66,87 97,99 
0,2446 68,31 3117709 68,66 100,51 
100% 
0,2421 85,71 3995780 87,99 102,66 
100,68 1,97 0,2380 83,32 3809299 83,89 100,68 
0,2322 83,27 3731848 82,18 98,69 
 PL58 
Hình PL4.9. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình định lượng nồng độ 
100 µg/ml 
Hình PL4.10. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình định lượng nồng độ 
100 µg/ml 
 PL59 
Hình PL4.11. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình định lượng nồng độ 60 µg/ml 
Hình PL4.12. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 100 
µg/ml 
 PL60 
Hình PL4.13. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 80 µg/ml 
Hình PL4.14. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 100 µg/ml 
 PL61 
Hình PL4.15. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 120 µg/ml 
Hình PL4.16. SKĐ độ lặp lại thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 100 µg/ml 
 PL62 
Hình PL4.17. SKĐ độ lặp lại thẩm định quy trình định lượng, nồng độ 100 µg/ml 
Hình PL4.18. SKĐ độ chính xác trung gian thẩm định quy trình định lượng, nồng 
độ 100 µg/ml 
 PL63 
Hình PL4.19. SKĐ độ chính xác trung gian thẩm định quy trình định lượng nồng độ 
100 µg/ml 
Hình PL4.20. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình tạp chất liên quan 1 
 PL64 
Hình PL4.21. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình tạp chất liên quan 2 
Hình PL4.22. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ 
 0,15 µg/ml 
 PL65 
Hình PL4.23. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ 
0,15 µg/ml 
Hình PL4.24. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ LOQ 1 
 PL66 
Hình PL4.25. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ LOQ 2 
Hình PL4.26. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ 0,6 
µg/ml 
 PL67 
Hình PL4.27. SKĐ độ lặp lại thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ LOQ1 
Hình PL4.28. SKĐ độ lặp lại thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ LOQ2 
 PL68 
Hình PL4.29. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ 
0,5µg/ml-1 
Hình PL4.30. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình tạp chất liên quan nồng độ 
0,5µg/ml-2 
 PL69 
Hình PL4.31. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng 
độ 95µg/ml-1 
Hình PL4.32. SKĐ độ thích hợp hệ thống thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng 
độ 95µg/ml-2 
 PL70 
Hình PL4.33. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
5µg/ml 
Hình PL4.34. SKĐ độ tuyến tính thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
95µg/ml 
 PL71 
Hình PL4.35. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 5µg/ml 
Hình PL4.36. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
25µg/ml 
 PL72 
Hình PL4.37. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
50µg/ml 
Hình PL4.38. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
80µg/ml 
 PL73 
Hình PL4.39. SKĐ độ chính xác thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 
95µg/ml 
Hình PL4.40. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 5µg/ml 
 PL74 
Hình PL4.41. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 25µg/ml 
Hình PL4.42. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 50µg/ml 
 PL75 
Hình PL4.43. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 80µg/ml 
Hình PL4.44. SKĐ độ đúng thẩm định quy trình thử độ hòa tan nồng độ 95µg/ml 
 PL76 
PHỤ LỤC 4.2. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 
 PL77 
 PL78 
 PL79 
 PL80 
 PL81 
 PL82 
 PL83 
PHỤ LỤC 4.3. PHIẾU KIỂM NGHIỆM 
 PL84 
 PL85 
PHỤ LỤC 5 
MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 
Hình PL5.1. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafaxin để dự đoán 
tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 2 giờ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô 
Hình PL5.2. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafaxin để dự đoán 
tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 4 giờ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô. 
 PL86 
Hình PL5.3. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafaxin để dự đoán 
tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 8 giờ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô. 
Hình PL5.4. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafaxin để dự đoán 
tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 12 giờ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô. 
 PL87 
Hình PL5.5. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafaxin để dự đoán tuổi thọ 
tại thời điểm hòa tan 24 giờ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô.