Luận án Nghiên cứu mức độ biểu hiện và giá trị chẩn đoán, tiên lượng của một số microrna ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 
TRẦN THỊ LIÊN 
NGHI£N CøU MøC §é BIÓU HIÖN Vµ GI¸ TRÞ CHÈN §O¸N, 
TI£N L¦îNG CñA MéT Sè MICRORNA ë BÖNH NH¢N 
 NHIÔM KHUÈN HUYÕT 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI – 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 
TRẦN THỊ LIÊN 
NGHI£N CøU MøC §é BIÓU HIÖN Vµ GI¸ TRÞ CHÈN §O¸N, 
TI£N L¦îNG CñA MéT Sè MICRORNA ë BÖNH NH¢N 
 NHIÔM KHUÈN HUYÕT 
Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới 
Mã ngành: 62.72.01.53 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1.TS. Vũ Viết Sáng 
2.TS. Ngô Tất Trung 
HÀ NỘI – 2021 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Trần Thị Liên, nghiên cứu sinh khóa năm 2013, chuyên ngành 
Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm 
sàng 108, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của TS. Vũ Viết Sáng và TS. Ngô Tất Trung. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, 
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, tháng 09 năm 2021 
Học viên 
Trần Thị Liên 
ii 
LỜI CẢM ƠN 
Trong quá trình thực hiện luận án, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, 
tạo điều kiện của Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm 
sàng 108, Viện Lâm sàng các bệnh Truyền nhiễm và nhiệt đới, Khoa Sinh học 
phân tử, Trung tâm Nghiên cứu Y học Việt Đức, Đảng ủy, Ban Giám hiệu 
Trường Đại học Y dược Hải Phòng, Ban Giám đốc, và các phòng ban chức 
năng của Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân 
thành về sự giúp đỡ đó. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Lê Hữu Song, Chủ 
nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 
108- Thầy đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành nghiên cứu, chỉ bảo và giúp đỡ 
tôi trong suốt quá trình học tập. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Vũ Viết Sáng và TS. Ngô Tất 
Trung – những thầy giáo trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho tôi hoàn thành 
luận án này. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Trung tâm Nghiên cứu Y học Việt Đức, Viện 
Lâm sàng các bệnh Truyền nhiễm và nhiệt đới, Khoa Sinh học phân tử, khoa 
Vi sinh vật, khoa Khám bệnh Bệnh viện TƯQĐ 108 đã giúp đỡ tôi trong quá 
trình nghiên cứu, thu thập số liệu và chạy các mẫu nghiên cứu. 
Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng Sau đại học, Bộ môn Truyền nhiễm - 
Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 đã quan tâm giúp đỡ, tạo 
điều kiện thuận lợi cho tôi trong học tập và nghiên cứu. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy trong Hội đồng bảo vệ cấp Bộ môn, 
cấp Viện đã góp ý cho tôi nhiều ý kiến sâu sắc và quý báu để luận án được 
hoàn thiện. 
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp của Tôi đang công tác tại 
Trường Đại học Y Dược Hải Phòng và Khoa Bệnh nhiệt đới Bệnh viện Hữu 
nghị Việt Tiệp và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi 
trong suốt quá quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này. 
Tác giả luận án 
Trần Thị Liên 
iii 
MỤC LỤC 
Trang 
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i 
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. ii 
MỤC LỤC ....................................................................................................... iii 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................. vi 
DANH MỤC BẢNG ....................................................................................... ix 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .................................................................................. xi 
DANH MỤC HÌNH ....................................................................................... xii 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 
1.1. Tổng quan về nhiễm khuẩn huyết ........................................................... 3 
1.1.1. Định nghĩa nhiễm khuẩn huyết ........................................................ 3 
1.1.2.Căn nguyên, ổ nhiễm khuẩn tiên phát và yếu tố nguy cơ ................. 6 
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết ....................................... 7 
1.1.4. Vai trò các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết .................. 11 
1.2. miRNA và vai trò của một số miRNA trong NKH .............................. 13 
1.2.1. Nguồn gốc sinh học của miRNA .................................................. 14 
1.2.2. Cơ chế hoạt động của miRNA ở người ......................................... 15 
1.2.3. Đặc tính của miRNA ...................................................................... 15 
1.2.4. Các kỹ thuật định lượng miRNA ................................................... 16 
1.2.5. Vai trò của miRNA trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh ở người 17 
1.2.6. Vai trò của miRNA ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ................... 20 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 31 
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 31 
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu ................................. 31 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ. ........................................................................ 32 
2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu ............................................................. 32 
iv 
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................... 32 
2.2.2. Thời gian nghiên cứu ..................................................................... 32 
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 32 
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 32 
2.3.2. Phương pháp tiến hành nghiên cứu ............................................... 33 
2.4. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 39 
2.4.1. Chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................ 39 
2.4.2. Định nghĩa các biến số cần thu thập .............................................. 43 
2.5. Phương tiện, sinh phẩm, và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ......... 45 
2.5.1. Khám lâm sàng ............................................................................. 45 
2.5.2. Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa cơ bản. .............................. 45 
2.5.3. Xét nghiệm PCT ............................................................................ 46 
2.5.4. Cấy khuẩn và định danh................................................................. 46 
2.5.5. Kỹ thuật multiplex PCR xác định DNA của vi khuẩn trong máu . 46 
2.6. Phương tiện nghiên cứu ........................................................................ 46 
2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 47 
2.8. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 49 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 51 
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ..................................................... 51 
3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ..... 51 
3.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng ....................................................... 54 
3.2. Mức độ biểu hiệncủa các miRNA ......................................................... 57 
3.2.1. Mức độ biểu hiệncủa các miRNA ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 
so với nhóm chứng. ......................................................................... 57 
3.2.2. Liên quanmức độ biểu hiệncủa miRNA với biểu hiện lâm sàng ... 61 
3.2.3. Sự thay đổi mức độ biểu hiện của miRNA với suy chức năng cơ 
quan ................................................................................................. 63 
3.2.4. Sự thay đổi biểu hiện của miRNA theo mức độ nhiễm khuẩn huyết . 64 
v 
3.2.5. Mức độ biểu hiện miRNA ở BN NKH theo kết quả phát hiện tác 
nhân gây nhiễm khuẩn huyết .......................................................... 65 
3.2.6.Mức độ biểu hiện của miRNA theo kết quả điều trị ....................... 66 
3.3. Giá trị của miRNA trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết 66 
3.3.1. Giá trị của miRNA trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết .............. 66 
3.3.2. Giá trị của miRNA trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. 71 
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 76 
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết .. 76 
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ................. 76 
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ...... 79 
4.2. Mức độ biểu hiệnmiRNA ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ................. 83 
4.2.1. Mức độ biểu hiệnmiRNA ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và nhóm 
chứng là người khỏe mạnh và bệnh nhân SXH Dengue ................. 83 
4.2.2. Sự thay đổi mức độ biểu hiện của miRNA theo vị trí ổ nhiễm 
khuẩn tiên phát của nhiễm khuẩn huyết ......................................... 87 
4.2.3. Sự thay đổi mức độ biểu hiện của miRNA ở bệnh nhân nhiễm 
khuẩn huyết theo rối loạn chức năng cơ quan ................................ 87 
4.3. Giá trị của miRNA trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết 93 
4.3.1. Vai trò của miRNA trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ............. 93 
4.3.2. Vai trò của miRNA trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết ............. 98 
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 105 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 106 
KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................... 108 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN 
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
vi 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
TT 
Phần viết 
tắt 
Phần viết đầy đủ 
1 ACCP/SCCM 
American College of Chest Physicians/Society of Critical Care 
Medicine (Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ /Hiệp hội 
Hồi sức Hoa Kỳ) 
2 AKI Acute kidney injury (Tổn thương thận cấp) 
3 ALI Acute lung injury (Tổn thương phổi cấp) 
4 aPTT 
Activated partial thromboplastin time (Thời gian hoạt hóa một 
phần thromboplastin) 
5 APACHE 
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (Thang điểm 
lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính 
6 ARDS 
Acute respiratory distress syndrome (Hội  ... tagonist of MD2-TLR4, on 
mortality in patients with severe sepsis: the ACCESS randomized trial.Jama. 
309(11): p. 1154-62. 
125. Kaukonen, K.M., et al. (2015). Systemic inflammatory response syndrome 
criteria in defining severe sepsis.N Engl J Med. 372(17): p. 1629-38. 
126. Rangel-Frausto, M.S., et al. (1995). The natural history of the systemic 
inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study.Jama. 273(2): 
p. 117-23. 
127. Jekarl, D.W., et al. (2019). Procalcitonin as a prognostic marker for sepsis 
based on Sepsis-3.J Clin Lab Anal. 33(9): p. e22996. 
128. Westerdijk, K., et al. (2019). The value of the neutrophil-lymphocyte count 
ratio in the diagnosis of sepsis in patients admitted to the Intensive Care Unit: 
A retrospective cohort study.PLoS One. 14(2): p. e0212861. 
129. Buoro, S., et al. (2015). Extended leukocyte differential count and C-reactive 
protein in septic patients with liver impairment: diagnostic approach to 
evaluate sepsis in intensive care unit.Ann Transl Med. 3(17): p. 244. 
130. Mangalesh, S. and S. Dudani (2021). Platelet Indices and Their Kinetics 
Predict Mortality in Patients of Sepsis. p. 1-9. 
131. Peng, Z.L., et al. (2018). Association between early serum cholinesterase 
activity and 30-day mortality in sepsis-3 patients: A retrospective cohort 
study.PLoS One. 13(8): p. e0203128. 
 132. Garcia-Simon, M., et al. (2015). Prognosis Biomarkers of Severe Sepsis and 
Septic Shock by 1H NMR Urine Metabolomics in the Intensive Care 
Unit.PLoS One. 10(11): p. e0140993. 
133. Sykes, L., P.A. Kalra, and D. Green (2019). Comparison of impact on death 
and critical care admission of acute kidney injury between common medical 
and surgical diagnoses.PLoS One. 14(4): p. e0215105. 
134. Schrier, R.W. and W. Wang (2004). Acute renal failure and sepsis.N Engl J 
Med. 351(2): p. 159-69. 
135. Endo, S., et al. (2008). Usefulness of procalcitonin serum level for the 
discrimination of severe sepsis from sepsis: a multicenter prospective study.J 
Infect Chemother. 14(3): p. 244-9. 
136. Jerala, R. (2007). Structural biology of the LPS recognition.Int J Med 
Microbiol. 297(5): p. 353-63. 
137. Zweigner, J., et al. (2001). High concentrations of lipopolysaccharide-
binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit 
the lipopolysaccharide response in human monocytes.Blood. 98(13): p. 
3800-8. 
138. Gaïni, S., et al. (2006). Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, 
interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and 
sepsis: a prospective study.Crit Care. 10(2): p. R53. 
139. Simon, L., et al. (2004). Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as 
markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis.Clin 
Infect Dis. 39(2): p. 206-17. 
140. Prkno, A., et al. (2013). Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit 
patients with severe sepsis and septic shock--a systematic review and meta-
analysis.Crit Care. 17(6): p. R291. 
 141. Kopterides, P., et al. (2010). Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic 
therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of 
randomized controlled trials.Crit Care Med. 38(11): p. 2229-41. 
142. Vincent, J.L., et al. (2016). The value of blood lactate kinetics in critically ill 
patients: a systematic review.Crit Care. 20(1): p. 257. 
143. Ryoo, S.M., et al. (2018). Lactate Level Versus Lactate Clearance for 
Predicting Mortality in Patients With Septic Shock Defined by Sepsis-3.Crit 
Care Med. 46(6): p. e489-e495. 
144. Vasilescu, C., et al. (2017). Circulating miRNAs in sepsis—A network under 
attack: An in-silico prediction of the potential existence of miRNA sponges 
in sepsis.PLoS One. 12(8): p. e0183334. 
145. Goodwin, A.J., et al. (2015). Plasma levels of microRNA are altered with the 
development of shock in human sepsis: an observational study.Crit Care. 19: 
p. 440. 
146. Dhas, B.B., V.R. Dirisala, and B.V. Bhat (2018). Expression Levels of 
Candidate Circulating microRNAs in Early-Onset Neonatal Sepsis 
Compared With Healthy Newborns.Genomics Insights. 11: p. 
1178631018797079. 
147. Nahid, M.A., M. Satoh, and E.K. Chan (2011). Mechanistic role of 
microRNA-146a in endotoxin-induced differential cross-regulation of TLR 
signaling.J Immunol. 186(3): p. 1723-34. 
148. Benz, F., et al. (2013). U6 is unsuitable for normalization of serum miRNA 
levels in patients with sepsis or liver fibrosis.Exp Mol Med. 45: p. e42. 
149. Lange, T., et al. (2017). Identification of miR-16 as an endogenous reference 
gene for the normalization of urinary exosomal miRNA expression data 
from CKD patients.PLoS One. 12(8): p. e0183435. 
 150. Trần Thị Liên, N.T.T., Lê Hữu Song (2020). Bước đầu đánh giá mức độ biểu 
hiện và giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết của một số miRNA lưu hành tự 
do trong máu.Tạp chí Y dược Lâm sàng 108 15(7): p. 147-154. 
151. Sun, W., et al. (2010). miR-223 and miR-142 attenuate hematopoietic cell 
proliferation, and miR-223 positively regulates miR-142 through LMO2 
isoforms and CEBP-beta.Cell Res. 20(10): p. 1158-69. 
152. Zhuang, G., et al. (2012). A novel regulator of macrophage activation: miR-
223 in obesity-associated adipose tissue inflammation.Circulation. 125(23): 
p. 2892-903. 
153. Fulci, V., et al. (2010). miR-223 is overexpressed in T-lymphocytes of 
patients affected by rheumatoid arthritis.Hum Immunol. 71(2): p. 206-11. 
154. Aird, W.C. (2003). The role of the endothelium in severe sepsis and multiple 
organ dysfunction syndrome.Blood. 101(10): p. 3765-77. 
155. Zhou, Y., et al. (2017). MicroRNA-155 attenuates late sepsis-induced 
cardiac dysfunction through JNK and β-arrestin 2.Oncotarget. 8(29): p. 
47317-47329. 
156. Zhang, S., et al. (2021). miR-584 and miR-146 are candidate biomarkers for 
acute respiratory distress syndrome.Exp Ther Med. 21(5): p. 445. 
157. Cao, Y., et al. (2016). MicroRNAs: Novel regulatory molecules in acute lung 
injury/acute respiratory distress syndrome.Biomed Rep. 4(5): p. 523-527. 
158. Wang, Z.F., Y.M. Yang, and H. Fan (2020). Diagnostic value of miR-155 
for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome in patients with 
sepsis.48(7): p. 300060520943070. 
159. Tod, P., et al. (2020). Time-Dependent miRNA Profile during Septic Acute 
Kidney Injury in Mice.21(15). 
160. Lorenzen, J.M., et al. (2011). Circulating miR-210 predicts survival in 
critically ill patients with acute kidney injury.Clin J Am Soc Nephrol. 6(7): p. 
1540-6. 
 161. Saikumar, J., et al. (2012). Expression, circulation, and excretion profile of 
microRNA-21, -155, and -18a following acute kidney injury.Toxicol Sci. 
129(2): p. 256-67. 
162. Lan, Y.F., et al. (2012). MicroRNA-494 reduces ATF3 expression and 
promotes AKI.J Am Soc Nephrol. 23(12): p. 2012-23. 
163. Ge, Q.M., et al. (2017). Differentially expressed miRNAs in sepsis-induced 
acute kidney injury target oxidative stress and mitochondrial dysfunction 
pathways.PLoS One. 12(3): p. e0173292. 
164. Kumar, A., et al. (2006). Duration of hypotension before initiation of 
effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in 
human septic shock.Crit Care Med. 34(6): p. 1589-96. 
165. Vasques-NÓvoa, F., et al., MicroRNA-155 upregulation mediates sepsis-
associated cardiovascular dysfunction. 2012, Am Heart Assoc. 
166. Chen, Y., et al. (2016). Glucocorticoids regulate the proliferation of T cells 
via miRNA-155 in septic shock.Exp Ther Med. 12(6): p. 3723-3728. 
167. Wang, H.J., et al. (2012). Four serum microRNAs identified as diagnostic 
biomarkers of sepsis.J Trauma Acute Care Surg. 73(4): p. 850-4. 
168. Jones, A.E., S. Trzeciak, and J.A. Kline (2009). The Sequential Organ 
Failure Assessment score for predicting outcome in patients with severe 
sepsis and evidence of hypoperfusion at the time of emergency department 
presentation.Crit Care Med. 37(5): p. 1649-54. 
169. Puskarich, M.A., et al. (2015). Detection of microRNAs in patients with 
sepsis.Journal of Acute Disease. 4(2): p. 101-106. 
170. Chen, T., et al. (2011). MicroRNA-146a regulates the maturation process 
and pro-inflammatory cytokine secretion by targeting CD40L in oxLDL-
stimulated dendritic cells.FEBS Lett. 585(3): p. 567-73. 
 171. Zhongyuan Sun, Q.Z., Xiaodai Cui, Jian Yang, Baoyuan Zhang, Guowei 
Song (2018). Differential expression of miRNA and its role in 
sepsis.American Academy of Pediatrics. 142(1 Meetingabstract). 
172. Jie Huang, Z.S., 1,2 Wenying Yan,2,3,4 Yujie Zhu,2 Yuxin Lin,2 Jiajai 
Chen,2,4 (2014). Identification of MicroRNA as Sepsis Biomarker Based 
onmiRNAs Regulatory Network Analysis.BioMed Research 
International2014: p. 12. 
173. Essandoh, K. and G.C. Fan (2014). Role of extracellular and intracellular 
microRNAs in sepsis.Biochim Biophys Acta. 1842(11): p. 2155-2162. 
174. Puskarich, M.A., et al. (2012). Plasma levels of mitochondrial DNA in 
patients presenting to the emergency department with sepsis.Shock. 38(4): p. 
337-40. 
175. Benz, F., et al. (2015). Circulating MicroRNA-223 Serum Levels Do Not 
Predict Sepsis or Survival in Patients with Critical Illness.Disease Markers. 
2015: p. 384208. 
176. Andaluz-Ojeda, D., et al. (2012). A combined score of pro- and anti-
inflammatory interleukins improves mortality prediction in severe 
sepsis.Cytokine. 57(3): p. 332-6. 
177. Gibot, S., et al. (2012). Combination biomarkers to diagnose sepsis in the 
critically ill patient.Am J Respir Crit Care Med. 186(1): p. 65-71. 
178. Shapiro, N.I., et al. (2009). A prospective, multicenter derivation of a 
biomarker panel to assess risk of organ dysfunction, shock, and death in 
emergency department patients with suspected sepsis.Crit Care Med. 37(1): 
p. 96-104. 
179. Bozza, F.A., et al. (2007). Cytokine profiles as markers of disease severity in 
sepsis: a multiplex analysis.Crit Care. 11(2): p. R49. 
180. Selberg, O., et al. (2000). Discrimination of sepsis and systemic 
inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma 
 concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-
6.Crit Care Med. 28(8): p. 2793-8. 
181. Kofoed, K., et al. (2007). Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, 
neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble urokinase-type 
plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on 
myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective 
study.Crit Care. 11(2): p. R38. 
182. Kollef, M.H. (2008). Broad-spectrum antimicrobials and the treatment of 
serious bacterial infections: getting it right up front.Clin Infect Dis. 47 Suppl 
1: p. S3-13. 
183. Harbarth, S., et al. (2001). Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, 
and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis.Am J 
Respir Crit Care Med. 164(3): p. 396-402.